AVA6103を投与した局所進行性または転移性選択固形がん患者 (FOCUS-01)

適格基準：

1. 被験者は、本研究について十分な説明を受け、同意説明文書（ICF）に署名する意思と能力を有していること。
2. 男性または女性の被験者で、年齢が18歳以上であること。

3. 以下に示すFAP陽性と報告されている腫瘍を有し、組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（切除不能）および/または転移性進行疾患を有し、標準治療または米国食品医薬品局（FDA）承認治療をすべて受けているか、それらの治療の適応がないか、またはそれらの治療を拒否している被験者：

   1. 子宮頸癌/外陰癌
   2. 小細胞肺癌（SCLC）
   3. 胃/胃食道接合部（GEJ）癌
   4. 膵管腺癌（PDAC）
4. 試験責任医師の見解により、余命が3ヶ月以上と予想されること。
5. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusが0または1であること。
6. 過去の放射線療法、化学療法、または外科的処置によるすべての急性毒性作用から回復していること（CTCAE Grade ≤1に解決しているか、ベースラインに戻っていることのいずれか大きい方。例外は脱毛症と末梢神経障害であり、CTCAE Grade 2まで許容される）。

7. 適切な血液学的機能を有すること（治療的抗凝固療法を受けていない被験者のみに適用；治療的抗凝固療法を受けている被験者は安定した用量で投与されていること）：

   1. 好中球絶対数が1.5×10^9細胞/L以上であること。良性民族性好中球減少症が文書化されている被験者は、好中球絶対数が1.0×10^9細胞/L以上であれば登録可能。
   2. ヘモグロビンが9.0 g/dL以上であること。
   3. 血小板数が100,000/μL以上であること。
   4. 国際標準化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）が正常上限（ULN）の1.5倍以下であること（直接作用型抗凝固薬を服用している被験者を除く）。

8. 適切な肝機能を有すること：

   1. 総ビリルビンがULNの1.5倍以下であること（Gilbert症候群または肝転移が文書化されている被験者は、総ビリルビンがULNの3倍未満であること）。
   2. ASTおよびALTがULNの2.5倍以下であること（肝転移を有する被験者では、ULNの5倍未満が許容される）。
9. Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランスが60 mL/min以上であることにより定義される適切な腎機能を有すること。
10. 妊娠可能な女性および閉経開始後2年以内の無月経女性は、サイクル1デイ1の7日前までに血清または尿妊娠検査が陰性であること。

11. 避妊要件：

    1. 妊娠可能な女性被験者は、治療期間中および最終投与後少なくとも6ヶ月間、禁欲（異性間性交を控える）するか、または高効率避妊法（パール指数失敗率が年1%未満）を使用することに同意すること。
    2. 妊娠可能な女性パートナーを持つ男性被験者は、治療期間中および最終投与後少なくとも6ヶ月間、バリア法（殺精子剤の有無にかかわらず）を含む2つの許容される避妊法（パール指数失敗率が年1%未満）を使用することに同意すること。
    3. 男性被験者は、治療期間中および最終投与後少なくとも6ヶ月間、精子提供を控えることに同意すること。

12. 被験者は、プロトコル（PK採血および腫瘍生検要件を含む）に従う意思と能力を有し、追跡調査および検査のためにクリニックに戻ることに同意すること。

    1. 第1相aまたは1bの被験者では、治療中の腫瘍生検は任意である。

除外基準：

1. 試験責任医師によって決定される、活動性または疑いのある中枢神経系（CNS）転移を有すること。CNS転移が放射線療法で確実に治療され、被験者が無症状で、コルチコステロイドを必要とせず（プレドニゾンまたは同等品は10 mg/日以下であること）、放射線療法完了後4週間以上経過した画像検査で安定性が確認されている場合は、依然として適格となる可能性がある。
2. 試験開始から2年以内に、活動性（治療を要する）他の悪性腫瘍の既往歴を有する被験者（ただし、上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、前立腺特異抗原が正常な早期前立腺癌を除く）。
3. プロトコル遵守に影響を与える可能性のある、重要な、制御されていない併存疾患を有すること。
4. 試験責任医師の見解により、被験者の安全性にリスクをもたらす、または研究評価、手順、または完遂を妨げると考えられる、原発性悪性腫瘍以外の、臨床的に不安定/制御不能な障害、状態、または疾患（心臓肺、腎臓、代謝、血液学、または精神医学的疾患を含むがこれらに限定されない）の既往歴または所見。

5. 既知の感染症の既往歴は以下と定義される：

   1. HIV感染：計画された試験デイ1の12ヶ月以内にAIDS定義感染症を有すること。抗レトロウイルス治療を受けている被験者で、抗レトロウイルス治療が4週間以上確立されておらず、試験デイ1前にウイルス量が400コピー/mLを超える場合。
   2. 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染：スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAG）検査が陽性であること。過去または治癒したHBV感染（HBsAG検査陰性かつB型肝炎コア抗原抗体検査陽性と定義される）を有する被験者は適格である。HCV抗体陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でHCV RNAが陰性の場合のみ適格である。
   3. 慢性HBV（HBsAg陽性、検出不能または低いHBV DNA、正常ALT）。
   4. 活動性疾患を有し、試験デイ1前に抗レトロウイルス治療を受けていない/開始していない被験者。
   5. 未治療のHCV感染を有する、またはHCV感染治療を完了していない被験者。
   6. 治療済みのHCV感染を有するが、HCVウイルス量が定量限界を超えている被験者。
   7. サイクル1デイ1の21日前以内に、重度の感染症（静脈内抗菌薬治療を要する）を有すること（感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）。
6. 試験責任医師の見解により、治験薬の使用を禁忌とする、臨床的に有意な活動性疾患、代謝機能障害、身体所見、精神状態の変化、臨床検査所見、または疾患または状態の合理的な疑いを有すること。
7. サイクル1デイ1の21日前以内に大手術を受けていること（生検を除く）、または研究治療中に大手術が必要と予想されること。
8. 妊娠中または授乳中の女性であること。
9. AVA6103のいずれかの成分、製品の賦形剤、または他のトポイソメラーゼ1（TOP1）阻害剤に対する既知の過敏症を有すること。
10. サイクル1デイ1の5半減期または28日以内（いずれか短い方）に、事前の治験療法（規制当局が承認した適応がない治療と定義される）を受けていること。

11. サイクル1デイ1の14日前以内（または5半減期以内、いずれか短い方）に、以下の例外を除き、承認された抗癌療法（化学療法またはホルモン療法を含む）を受けていること：

    1. 研究中治療が計画されている、またはサイクル1デイ1の14日前以内（または5半減期以内、いずれか短い方）に受けていること。
    2. モノクローナル抗体を受けている被験者。
12. 現在、セイヨウオトギリソウ、シトクロムP450（CYP）3A4、CYP1A2、CYP2D6、またはP-糖タンパク質（P-gp）の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤（ケトコナゾール、ニフェジピン、エリスロマイシン、フェンタニルなど）を服用していること。
13. 多剤耐性タンパク質（MRP）2、MRP3、またはMRP4の強力な阻害剤である薬剤。
14. 感作性CYP3A4または有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B3基質である薬剤による研究中治療が計画されている、および/またはこれらの薬剤がサイクル1デイ1開始時に全身循環中に存在すること。本プロトコルでは、AVA6103サイクル1デイ1の5半減期前（または5日前、いずれか長い方）および研究治療中に、その薬剤を使用してはならないことを意味する。
15. サイクル1デイ1の14日前以内に、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、または赤血球または血小板輸血を受けていること。
16. サイクル1デイ1の28日前以内に放射線療法を受けていること（限局性緩和放射線療法を除く。これには少なくとも7日のウォッシュアウト期間が必要）。
17. サイクル1デイ1の30日前以内に生弱毒ワクチンを受けていること。注：COVID-19ワクチンが投与される場合は、AVA6103投与の96時間以上前に実施すること。用量漸増相では、DLT期間完了後に投与すること。
18. Fridericiaの式を用いて補正したQT間隔（QTcF）が470 msを超えること（少なくとも30分間隔で2回以上の単一ECGで確認）。