AVA6103 u subjektů s lokálně pokročilými nebo metastatickými vybranými solidními tumory (FOCUS-01)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je plně informován o studii a je ochoten a schopen podepsat informovaný souhlas (ICF).
2. Subjekty mužského nebo ženského pohlaví, věku ≥18 let.

3. Subjekty s následujícími nádory, u nichž bylo hlášeno, že jsou FAP pozitivní, s histologickým nebo cytologickým potvrzením lokálně pokročilého (neoperovatelného) a/nebo metastatického progresivního onemocnění, které dostalo veškerou standardní péči nebo léčbu schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), nebo jsou pro tyto léčby nevhodné, nebo tyto léčby odmítají

   1. Rakovina děložního čípku/vulvy
   2. SCLC
   3. Rakovina žaludku/GEJ
   4. PDAC
4. Má podle názoru vyšetřovatele předpokládanou délku života ≥3 měsíce.
5. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Zotavil se ze všech akutních toxických účinků jakéhokoli předchozího ozařování, chemoterapie nebo chirurgického zákroku (musí se upravit na stupeň CTCAE ≤1 nebo se vrátit na výchozí hodnotu, podle toho, co je vyšší. Výjimky zahrnují alopecii a periferní neuropatii, které mohou být až do stupně CTCAE 2).

7. Má adekvátní hematologickou funkci (platí pouze pro subjekty, které nedostávají terapeutickou antikoagulaci; subjekty, které dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měly být na stabilní dávce):

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹ buněk/l. Subjekty s prokázanou benigní etnickou neutropenií mohou být zařazeny s absolutním počtem neutrofilů ≥1,0 × 10⁹ buněk/l.
   2. Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
   3. Počet krevních destiček ≥100 000/µl.
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5násobek horní hranice normálu, s výjimkou subjektů na přímé antikoagulaci.

8. Má adekvátní jaterní funkci:

   1. Celkový bilirubin 1,5 × horní hranice normálu (s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, které musí mít celkový bilirubin <3 × horní hranice normálu).
   2. AST a ALT ≤2,5 × horní hranice normálu (u subjektů s jaterními metastázami je povoleno <5 × horní hranice normálu).
9. Má adekvátní renální funkci definovanou jako clearance kreatininu ≥60 ml/min podle rovnice Cockcroft-Gault.
10. Ženy v reprodukčním věku a ženy, které mají ≥2 roky amenorey po nástupu menopauzy, musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 7 dnů před 1. dnem cyklu 1.

11. Požadavky na antikoncepci:

    1. Ženské subjekty v reprodukčním věku se musí zavázat zůstat zdrženlivé (vyhnout se heterosexuálnímu styku) nebo používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (index selhání Pearl <1 % ročně) během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.
    2. Mužské subjekty s partnerkami v reprodukčním věku se musí zavázat používat 2 přijatelné metody antikoncepce (index selhání Pearl <1 % ročně), včetně bariérové metody (s nebo bez spermicidu) během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.
    3. Mužské subjekty se musí zavázat zdržet se darování spermatu během léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

12. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol, včetně jakýchkoli požadavků na odběr krve pro farmakokinetiku a biopsii nádoru, a souhlasí s návratem na kliniku na kontrolní návštěvy a vyšetření.

    1. Pro subjekty ve fázi 1a nebo 1b je biopsie nádoru během léčby volitelná.
       -

Kritéria pro vyloučení:

1. Má aktivní nebo podezřelé metastázy centrálního nervového systému (CNS) podle posouzení vyšetřovatele. Subjekty mohou být stále způsobilé, pokud jsou metastázy CNS definitivně léčeny radioterapií, subjekt je bez příznaků, nevyžaduje kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent musí být 10 mg/den nebo méně) a mají opakované zobrazování nejméně 4 týdny po dokončení radioterapie pro dokumentaci stability.
2. Subjekty, které mají jakoukoli anamnézu aktivního (vyžadujícího léčbu) jiného maligního onemocnění (kromě jakékoli karcinomu in situ, nemelanomového karcinomu kůže a časného karcinomu prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem) do 2 let od vstupu do studie.
3. Má významné, nekontrolované průvodní onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu.
4. Anamnéza nebo důkazy jakéhokoli jiného klinicky nestabilního/nekontrolovaného onemocnění, stavu nebo poruchy (včetně, ale ne omezeno na kardiopulmonální, renální, metabolické, hematologické nebo psychiatrické) kromě jejich primárního maligního onemocnění, které by podle názoru vyšetřovatele představovalo riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušilo hodnocení, postupy nebo dokončení studie.

5. Anamnéza známé infekce je definována jako:

   1. Infekce HIV definovaná jako: infekce definující AIDS do 12 měsíců od plánovaného 1. dne studie. Subjekty na antiretrovirové léčbě, které nejsou stabilizovány na antiretrovirové léčbě po dobu ≥4 týdnů a které mají virovou nálož >400 kopií/ml před 1. dnem studie.
   2. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) definovaná jako: pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Subjekty s minulou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako negativní test HBsAg a pozitivní test na protilátku proti jádrovému antigenu hepatitidy B) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátku proti HCV jsou způsobilé pouze tehdy, je-li polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
   3. Chronická HBV (HBsAg pozitivní, nedetekovatelná nebo nízká HBV DNA a normální ALT).
   4. Subjekty s aktivním onemocněním, které nejsou na/nezahájily antiretrovirovou léčbu před 1. dnem studie.
   5. Subjekty s neléčenou infekcí HCV nebo které nedokončily léčbu infekce HCV.
   6. Subjekty s léčenou infekcí HCV, ale s virovou náloží HCV nad hranicí kvantifikace.
   7. Má závažnou infekci (vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky) do 21 dnů před 1. dnem cyklu 1, včetně, ale ne omezeno na hospitalizaci pro komplikace infekce, bakteremii nebo závažnou pneumonii.
6. Má jakékoli jiné klinicky významné aktivní onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření, změněný duševní stav, klinický laboratorní nález nebo přiměřené podezření na onemocnění nebo stav, který by podle názoru vyšetřovatele kontraindikoval použití zkoumaného léku.
7. Prodělal velký chirurgický zákrok do 21 dnů před 1. dnem cyklu 1 (kromě biopsií) nebo předpokládá potřebu velkého chirurgického zákroku během studijní léčby.
8. Je těhotná nebo kojící žena.
9. Má známou přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku AVA6103 nebo jakékoli pomocné látky produktu nebo na jiné inhibitory topoizomerázy 1 (TOP1).
10. Obdržel předchozí experimentální terapii (definovanou jako léčba, pro kterou neexistuje indikace schválená regulačním orgánem) do 5 poločasů nebo 28 dnů (podle toho, co je kratší) od 1. dne cyklu 1.

11. Obdržel jakoukoli schválenou protinádorovou léčbu, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie, do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před 1. dnem cyklu 1, s následující výjimkou:

    1. Je plánována léčba během studie nebo byla podána do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před 1. dnem cyklu 1.
    2. Subjekty, které obdržely monoklonální protilátku.
12. V současné době užívá třezalku tečkovanou, jakékoli léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 nebo P-glykoproteinu (P-gp), jako je ketokonazol, nifedipin, erythromycin a fentanyl.
13. Léky, které jsou silnými inhibitory proteinu multidrogové rezistence (MRP)2, MRP3 nebo MRP4.
14. Je plánována léčba během studie jakýmikoli léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B3, a/nebo kde tyto léky budou v systémovém oběhu na začátku 1. dne cyklu 1. Pro tento protokol to znamená, že lék nesmí být používán do 5 poločasů (nebo 5 dnů, podle toho, co je delší) před 1. dnem cyklu 1 přípravku AVA6103 a během studijní léčby.
15. Obdržel granulocytární kolonie stimulující faktor (G-CSF) nebo transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček do 14 dnů před 1. dnem cyklu 1.
16. Obdržel radioterapii do 28 dnů před 1. dnem cyklu 1, s výjimkou paliativní radioterapie omezeného pole, která vyžaduje alespoň 7denní vyplachovací období.
17. Obdržel živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů před 1. dnem cyklu 1. Poznámka: Pokud je podána vakcína proti COVID-19, mělo by to být >96 hodin před podáním přípravku AVA6103. Pro fázi eskalace dávky by měla být podána po dokončení období DLT.
18. QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >470 ms prokázaný alespoň dvěma jednotlivými EKG ≥30 minut od sebe.