AVA6103 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ausgewählten soliden Tumoren (FOCUS-01)

Einschlusskriterien:

1. Die Versuchsperson ist über die Studie vollständig informiert und ist bereit und in der Lage, die Einwilligungserklärung (ICF) zu unterzeichnen.
2. Männliche oder weibliche Versuchspersonen, ≥18 Jahre alt.

3. Versuchspersonen mit den folgenden Tumoren, von denen berichtet wurde, dass sie FAP-positiv sind, mit histologischer oder zytologischer Bestätigung einer lokal fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) und/oder metastasierenden fortschreitenden Erkrankung, die alle Standardtherapien oder von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlungen erhalten haben oder für diese Behandlungen nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

   1. Zervix-/Vulvakarzinom
   2. SCLC (Kleinzelliges Lungenkarzinom)
   3. Magen-/GEJ-Karzinom
   4. PDAC (Pankreasgangkarzinom)
4. Hat nach Einschätzung des Prüfers eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
5. Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.
6. Hat sich von allen akuten toxischen Wirkungen jeglicher vorangegangener Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe erholt (muss auf CTCAE Grad ≤1 abgeklungen oder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein, je nachdem, was größer ist. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie, die bis zu CTCAE Grad 2 sein können).

7. Hat eine adäquate hämatologische Funktion (gilt nur für Versuchspersonen, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Versuchspersonen, die therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis einnehmen):

   1. Absolute Neutrophilenzahl von ≥1,5 × 10⁹ Zellen/L. Versuchspersonen mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie können mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1,0 × 10⁹ Zellen/L eingeschlossen werden.
   2. Hämoglobin ≥9,0 g/dL.
   3. Thrombozytenzahl von ≥100.000/µL.
   4. International normalisierte Ratio und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5-fache der oberen Normgrenze, außer für Versuchspersonen unter direkter Antikoagulation.

8. Hat eine adäquate Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin 1,5-fache der oberen Normgrenze (außer für Versuchspersonen mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die ein Gesamtbilirubin <3-fache der oberen Normgrenze haben müssen).
   2. AST und ALT ≤2,5-fache der oberen Normgrenze (bei Versuchspersonen mit Lebermetastasen ist <5-fache der oberen Normgrenze erlaubt).
9. Hat eine adäquate Nierenfunktion, definiert durch eine Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
10. Frauen im gebärfähigen Alter und Frauen, die ≥2 Jahre Amenorrhoe nach Beginn der Menopause haben, müssen innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

11. Verhütungsanforderungen:

    1. Weibliche Versuchspersonen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl-Index-Versagensrate <1 % pro Jahr) anzuwenden.
    2. Männliche Versuchspersonen mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei akzeptable Verhütungsmethoden (Pearl-Index-Versagensrate <1 % pro Jahr) zu verwenden, einschließlich einer Barriermethode (mit oder ohne Spermizid).
    3. Männliche Versuchspersonen müssen zustimmen, während der Behandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Samenspenden zu verzichten.

12. Die Versuchsperson ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, einschließlich etwaiger PK-Blutentnahmen und Tumorbiopsieanforderungen, und stimmt zu, zur Nachsorge in die Klinik zurückzukehren.

    1. Für Versuchspersonen in Phase 1a oder 1b ist eine Tumorbiopsie während der Behandlung optional.
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Ausschlusskriterien:

1. Hat nach Einschätzung des Prüfers aktive oder vermutete Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Versuchspersonen können dennoch geeignet sein, wenn ZNS-Metastasen definitiv mit Strahlentherapie behandelt wurden, die Versuchsperson asymptomatisch ist, keine Kortikosteroide benötigt (Prednison oder Äquivalent muss 10 mg/Tag oder weniger sein) und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie eine Wiederholungsbildgebung zur Dokumentation der Stabilität durchgeführt wurde.
2. Versuchspersonen, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine Vorgeschichte einer aktiven (behandlungsbedürftigen) anderen Malignität haben (außer jeglichem In-situ-Karzinom, nicht-melanotischem Hautkarzinom und frühem Prostatakarzinom mit normalem prostataspezifischem Antigen).
3. Hat eine signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Protokollcompliance beeinträchtigen könnte.
4. Anamnese oder Hinweise auf eine andere klinisch instabile/unkontrollierte Störung, Erkrankung oder Krankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf kardiopulmonale, renale, metabolische, hämatologische oder psychiatrische), außer ihrem Primärtumor, die nach Einschätzung des Prüfers ein Risiko für die Sicherheit der Versuchsperson darstellen oder die Studienbewertungen, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen würde.

5. Anamnese einer bekannten Infektion ist definiert als:

   1. HIV-Infektion definiert als: Eine AIDS-definierende Infektion innerhalb von 12 Monaten vor dem geplanten Studientag 1. Versuchspersonen unter antiretroviraler Behandlung, die nicht seit ≥4 Wochen etabliert auf antiretroviraler Behandlung sind und vor Studientag 1 eine Viruslast >400 Kopien/mL haben.
   2. Aktive Hepatitis-B-Virus- (HBV) oder Hepatitis-C-Virus- (HCV) Infektion definiert als: ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen- (HBsAG) Test beim Screening. Versuchspersonen mit einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAG-Test und positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen) sind geeignet. Versuchspersonen, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
   3. Chronische HBV (HBsAg positiv, nicht nachweisbare oder niedrige HBV-DNA und normale ALT).
   4. Versuchspersonen mit aktiver Erkrankung, die nicht vor Studientag 1 mit antiretroviraler Behandlung begonnen haben/diese nicht erhalten.
   5. Versuchspersonen mit unbehandelter HCV-Infektion oder die die Behandlung für HCV-Infektion nicht abgeschlossen haben.
   6. Versuchspersonen mit behandelter HCV-Infektion, aber mit einer HCV-Viruslast über der Quantifizierungsgrenze.
   7. Hat innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 eine schwere Infektion (erfordernd IV-Antibiotikabehandlung), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonie.
6. Hat eine andere klinisch signifikante aktive Erkrankung, Stoffwechselstörung, körperlichen Untersuchungsbefund, veränderten mentalen Status, klinischen Laborbefund oder begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würde.
7. Hat innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 eine größere Operation durchgeführt (außer Biopsien) oder erwartet die Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung.
8. Ist eine schwangere oder stillende Frau.
9. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AVA6103 oder einen Hilfsstoff des Produkts oder gegen andere Topoisomerase-1- (TOP1) Inhibitoren.
10. Hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 eine vorangegangene Prüfpräparattherapie erhalten (definiert als eine Behandlung, für die es keine von der Aufsichtsbehörde zugelassene Indikation gibt).

11. Hat innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 jegliche zugelassene Antikrebstherapie erhalten, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, mit folgender Ausnahme:

    1. Ist für eine Behandlung im Studienverlauf geplant oder hat innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 erhalten.
    2. Versuchspersonen, die einen monoklonalen Antikörper erhalten haben.
12. Nimmt derzeit Johanniskraut, Medikamente, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 oder P-Glykoprotein (P-gp) sind, wie Ketoconazol, Nifedipin, Erythromycin und Fentanyl.
13. Medikamente, die starke Inhibitoren des Multidrug-Resistance-Proteins (MRP)2, MRP3 oder MRP4 sind.
14. Ist für die Behandlung im Studienverlauf mit Medikamenten geplant, die empfindliche CYP3A4- oder OATP1B3-Substrate sind, und/oder bei denen diese Medikamente zu Beginn von Zyklus 1, Tag 1 im systemischen Kreislauf sein werden. Für dieses Protokoll bedeutet dies, dass das Medikament innerhalb von 5 Halbwertszeiten (oder 5 Tagen, je nachdem, was länger ist) vor AVA6103 Zyklus 1 Tag 1 und während der Studienbehandlung nicht verwendet werden darf.
15. Hat innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder eine Transfusion von roten Blutkörperchen oder Thrombozyten erhalten.
16. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 eine Strahlentherapie erhalten, außer bei limitierter palliativer Strahlentherapie, die eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erfordert.
17. Hat innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Wenn ein COVID-19-Impfstoff verabreicht wird, sollte dies >96 Stunden vor der AVA6103-Verabreichung erfolgen. Für die Dosis-Eskalationsphase sollte er nach Abschluss der DLT-Periode verabreicht werden.
18. QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) >470 ms, nachgewiesen durch mindestens zwei einzelne EKGs im Abstand von ≥30 Minuten.