AVA6103 em Indivíduos com Tumores Sólidos Selecionados Localmente Avançados ou Metastáticos (FOCUS-01)

Critérios de Inclusão:

1. O sujeito está totalmente informado sobre o estudo e está disposto e capaz de assinar o formulário de consentimento informado (FCI).
2. Sujeitos do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 anos.

3. Sujeitos com os seguintes tumores reportados como positivos para FAP, com confirmação histológica ou citológica de doença localmente avançada (irressecável) e/ou metastática em progressão, que tenham recebido todos os tratamentos padrão ou aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), ou que sejam inelegíveis para esses tratamentos, ou que recusem esses tratamentos:

   1. Cancro do colo do útero/vulvar
   2. CPPC
   3. Cancro gástrico/JEG
   4. ADCP
4. Tem uma expectativa de vida de ≥3 meses, na opinião do investigador.
5. Tem um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Recuperou de todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer radioterapia, quimioterapia ou procedimento cirúrgico anterior (deve ter resolvido para Grau CTCAE ≤1 ou retornado ao valor basal, o que for maior. Exceções incluem alopecia e neuropatia periférica, que podem ser até Grau CTCAE 2).

7. Tem função hematológica adequada (aplica-se apenas a sujeitos que não recebem anticoagulação terapêutica; sujeitos que recebem anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos de ≥1,5 × 10⁹ células/L. Sujeitos com neutropenia étnica benigna documentada podem ser inscritos com uma contagem absoluta de neutrófilos de ≥1,0 × 10⁹ células/L.
   2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   3. Contagem de plaquetas de ≥100.000/µL.
   4. Razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 vezes o LSN, exceto para sujeitos em anticoagulação de ação direta.

8. Tem função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total 1,5 × LSN (exceto para sujeitos com Síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas que devem ter bilirrubina total <3 × LSN).
   2. AST e ALT ≤2,5 × LSN (em sujeitos com metástases hepáticas, <5 × LSN é permitido).
9. Tem função renal adequada, definida por depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault.
10. Mulheres em idade fértil e mulheres que têm ≥2 anos de amenorreia após o início da menopausa, devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.

11. Requisitos de contraceção:

    1. Sujeitos do sexo feminino em idade fértil devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método contracetivo altamente eficaz (taxa de falha do Índice de Pearl < 1% por ano) durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.
    2. Sujeitos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar 2 métodos contracetivos aceitáveis (taxa de falha do Índice de Pearl <1% por ano), incluindo um método de barreira (com ou sem espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.
    3. Sujeitos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doação de esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.

12. O sujeito está disposto e capaz de cumprir o protocolo, incluindo quaisquer requisitos de amostragem de sangue PK e biópsia tumoral, e concorda em regressar à clínica para visitas e exames de seguimento.

    1. Para sujeitos na Fase 1a ou 1b, a biópsia tumoral durante o tratamento é opcional. -

Critérios de Exclusão:

1. Tem metástases ativas ou suspeitas do sistema nervoso central (SNC) determinadas pelo Investigador. Sujeitos ainda podem ser elegíveis se as metástases do SNC forem definitivamente tratadas com radioterapia, o sujeito for assintomático, não necessitar de corticosteroides (prednisona ou equivalente deve ser 10 mg/dia ou menos), e tiverem realizado nova imagem não menos de 4 semanas após completar a radioterapia para documentar estabilidade.
2. Sujeitos que tenham qualquer historial de outra malignidade ativa (que requer tratamento) (exceto qualquer carcinoma in situ, carcinoma cutâneo não melanoma e cancro da próstata inicial com antigénio prostático específico normal) dentro de 2 anos da entrada no estudo.
3. Tem uma doença concomitante significativa e não controlada que possa afetar o cumprimento do protocolo.
4. Historial ou evidência de qualquer outra doença, condição ou distúrbio clinicamente instável/não controlado (incluindo, mas não limitado a, cardiopulmonar, renal, metabólico, hematológico ou psiquiátrico) além da sua malignidade primária, que na opinião do Investigador representaria um risco para a segurança do sujeito ou interferiria com as avaliações, procedimentos ou conclusão do estudo.

5. Historial de infeção conhecida é definido como:

   1. Infeção por VIH definida como: Uma infeção definidora de SIDA dentro de 12 meses do Dia 1 planeado do estudo. Sujeitos em tratamento antirretroviral que não estão estabelecidos em tratamento antirretroviral por ≥4 semanas e que têm uma carga viral >400 cópias/mL antes do Dia 1 do estudo.
   2. Infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) definida como: um teste positivo de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAG) no rastreio. Sujeitos com uma infeção por VHB passada ou resolvida (definida como tendo um teste HBsAG negativo e um teste positivo de anticorpo para o antigénio do núcleo da hepatite B) são elegíveis. Sujeitos positivos para anticorpo do VHC são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ARN do VHC.
   3. VHB crónico (HBsAg positivo, ADN do VHB indetetável ou baixo e ALT normal).
   4. Sujeitos com doença ativa que não estão em/não iniciaram tratamento antirretroviral antes do Dia 1 do estudo.
   5. Sujeitos com infeção por VHC não tratada ou que não completaram tratamento para infeção por VHC.
   6. Sujeitos com infeção por VHC tratada mas com uma carga viral de VHC acima do nível de quantificação.
   7. Tem uma infeção grave (que requer tratamento com antibióticos IV) dentro de 21 dias antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infeção, bacteriemia ou pneumonia grave.
6. Tem qualquer outra doença ativa clinicamente significativa, disfunção metabólica, achado de exame físico, estado mental alterado, achado de laboratório clínico, ou suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um fármaco investigacional na opinião do investigador.
7. Submeteu-se a uma cirurgia maior dentro de 21 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 (excluindo biópsias) ou antecipa a necessidade de cirurgia maior durante o tratamento do estudo.
8. É uma mulher grávida ou a amamentar.
9. Tem uma hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do AVA6103 ou qualquer excipiente do produto ou a outros inibidores da topoisomerase 1 (TOP1).
10. Recebeu terapia investigacional prévia (definida como um tratamento para o qual não há indicação aprovada pela Autoridade Reguladora) dentro de 5 meias-vidas ou 28 dias (o que for mais curto) do Ciclo 1 Dia 1.

11. Recebeu qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal, dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) antes do Ciclo 1 Dia 1, com a seguinte exceção:

    1. Está planeado para tratamento durante o estudo ou recebeu dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) antes do Ciclo 1 Dia 1.
    2. Sujeitos que receberam um anticorpo monoclonal.
12. Está atualmente a tomar Erva de São João, quaisquer fármacos que sejam um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 ou P-glicoproteína (P-gp), como cetoconazol, nifedipina, eritromicina e fentanil.
13. Fármacos que são fortes inibidores da proteína de resistência múltipla a fármacos (MRP)2, MRP3 ou MRP4.
14. Está planeado para tratamento durante o estudo com quaisquer fármacos que sejam substratos sensíveis do CYP3A4 ou do polipeptídeo transportador de aniões orgânicos (OATP)1B3, e/ou onde estes fármacos estarão na circulação sistémica no início do Ciclo 1, Dia 1. Para este protocolo, significa que o fármaco não deve ser usado dentro de 5 meias-vidas (ou 5 dias, o que for mais longo) antes do AVA6103 Ciclo 1 Dia 1 e durante o tratamento do estudo.
15. Recebeu fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF), ou transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
16. Recebeu radioterapia dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, exceto para radioterapia paliativa de campo limitado, que requer um período de washout de pelo menos 7 dias.
17. Recebeu uma vacina atenuada viva dentro de 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Nota: Se uma vacina COVID-19 for administrada, deve ser feita >96 horas antes da administração do AVA6103. Para a fase de escalonamento de dose, deve ser administrada após a conclusão do período DLT.
18. Intervalo QT corrigido através do uso da fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs únicos ≥ 30 minutos de intervalo.