AVA6103 Paikallisesti Edenneissä tai Etäpesäkkeisissä Valituissa Kiinteissä Syövissä Sairastavilla Potilailla (FOCUS-01)

Ottamiskriteerit:

1. Koehenkilö on täysin perillä tutkimuksesta ja on halukas ja kykenevä allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).
2. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, ikä ≥18 vuotta.

3. Koehenkilöt, joilla on seuraavia FAP-positiivisiksi raportoituja kasvaimia, joilla on histologinen tai sytologinen varmistus paikallisesti edistyneestä (leikkauskelvottomasta) ja/tai etäpesäkkeistä koostuvasta etenevästä taudista, jotka ovat saaneet kaikki vakiintuneet hoitomuodot tai FDA:n hyväksymät hoidot, tai eivät ole kelvollisia näihin hoitoihin, tai kieltäytyvät näistä hoidoista

   1. Kohdunkaulan/synnyn syöpä
   2. Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
   3. Mahalaukun/ruokatorven liitoksen syöpä
   4. Haimasyöpä (PDAC)
4. Tutkijan mielestä elinajanodote ≥3 kuukautta.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
6. Toipunut kaikista aiemman sädehoidon, kemoterapian tai leikkausmenettelyn akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista (on palautunut CTCAE-asteikon tasolle ≤1 tai palautunut perustasolle, kumpi tahansa on suurempi. Poikkeuksina ovat kaljuus ja ääreishermostovaurio, jotka voivat olla CTCAE-asteikolla asteeseen 2 asti).

7. Riittävä hematologinen toiminta (koskee vain koehenkilöitä, jotka eivät saa terapista antikoagulaatiota; terapista antikoagulaatiota saavien koehenkilöiden tulisi olla vakaalla annoksella):

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109 solua/L. Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu hyvänlaatuinen etninen neutropenia, voidaan ottaa mukaan absoluuttisella neutrofiilien määrällä ≥1,0 × 109 solua/L
   2. Hemoglobiini ≥9,0 g/dL.
   3. Trombosyytien määrä ≥100 000/µL.
   4. Kansainvälinen normalisoitunut suhde ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5-kertainen ylärajaan verrattuna, lukuun ottamatta suoria antikoagulantteja käyttäviä koehenkilöitä.

8. Riittävä maksan toiminta:

   1. Kokonaisbilirubiini 1,5 × yläraja (lukuun ottamatta koehenkilöitä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai maksan etäpesäkkeitä, joilla kokonaisbilirubiinin on oltava <3 × yläraja).
   2. AST ja ALT ≤2,5 × yläraja (koehenkilöillä, joilla on maksan etäpesäkkeitä, sallitaan <5 × yläraja).
9. Riittävä munuaisten toiminta, määriteltynä kreatiniinin puhdistumisnopeudella ≥60 mL/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä.
10. Lapsen saanti-ikäisillä naisilla ja naisilla, joilla on ollut ≥2 vuotta amenorrhoeaa menopaussin alkamisen jälkeen, on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen jakson 1 päivää 1.

11. Ehkkäisyvaatimukset:

    1. Lapsen saanti-ikäisten naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava pysymään pidättyväisinä (pidättyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Pearl-indeksin epäonnistumisaste <1 % vuodessa) hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
    2. Miespuolisten koehenkilöiden, joilla on lapsen saanti-ikäinen naispuolinen kumppani, on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (Pearl-indeksin epäonnistumisaste <1 % vuodessa), mukaan lukien esteellinen menetelmä (spermatisidin kanssa tai ilman) hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
    3. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättäytymään spermanluovutuksesta hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

12. Koehenkilö on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelmaa, mukaan lukien farmakokineettiset verinäytteet ja kasvaimen biopsiavaatimukset, ja suostuu palaamaan klinikalle seurantakäynneille ja tutkimuksille.

    1. Vaiheen 1a tai 1b koehenkilöille hoitoaikainen kasvaimen biopsia on valinnaista. -

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkijan määrittämänä aktiiviset tai epäillyt keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet. Koehenkilöt voivat silti olla kelvollisia, jos CNS-etäpesäkkeet on hoidettu radikaalisesti sädehoidolla, koehenkilö on oireeton, ei vaadi kortikosteroideja (prednisolonin tai vastaavan on oltava 10 mg/päivä tai vähemmän), ja toistettu kuvantaminen on tehty vähintään 4 viikkoa sädehoidon päätyttyä vakauden dokumentoimiseksi.
2. Koehenkilöt, joilla on minkä tahansa aktiivisen (hoitoa vaativan) muun pahanlaatuisen kasvaimen (lukuun ottamatta mitä tahansa in-situ-karsinoomaa, ei-melanoomaa ihoa koskevaa karsinoomaa ja varhaista eturauhassyöpää normaali eturauhasen spesifisellä antigeenilla) historiaa 2 vuoden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
3. Merkittävä, hallitsematon, samanaikainen sairaus, joka voisi vaikuttaa tutkimussuunnitelman noudattamiseen.
4. Historia tai todiste mistä tahansa muusta kliinisesti epävakaasta/hallitsemattomasta häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kardiovaskulaariset, keuhkot, munuaiset, aineenvaihdunta, hematologiset tai psykiatriset) muiden kuin heidän ensisijaisen pahanlaatuisen kasvaimensa lisäksi, joka tutkijan mielestä aiheuttaisi riskin koehenkilön turvallisuudelle tai häiritsisi tutkimuksen arviointeja, menettelyjä tai loppuun saattamista.

5. Tunnetun infektion historia määritellään seuraavasti:

   1. HIV-infektio määritellään: AIDS-määrittelevä infektio 12 kuukauden kuluessa suunnitellusta tutkimuksen päivästä 1. Koehenkilöt, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa, jotka eivät ole vakiintuneet antiretroviraaliselle hoidolle ≥4 viikkoa ja joilla on viruskuorma >400 kopiota/mL ennen tutkimuksen päivää 1.
   2. Aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C-virus (HCV) infektio määritellään: positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAG) testi seulonnassa. Koehenkilöt, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty negatiivisella HBsAG-testillä ja positiivisella hepatiitti B-ydinantigeeni vasta-aine testillä), ovat kelvollisia. HCV-vasta-aine positiiviset koehenkilöt ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
   3. Krooninen HBV (HBsAg positiivinen, havaitsematon tai alhainen HBV-DNA ja normaali ALT).
   4. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen tauti, jotka eivät ole antiretroviraalisessa hoidossa/eivät ole aloittaneet antiretroviraalista hoitoa ennen tutkimuksen päivää 1.
   5. Koehenkilöt, joilla on hoitamaton HCV-infektio tai eivät ole suorittaneet HCV-infektion hoitoa loppuun.
   6. Koehenkilöt, joilla on hoidettu HCV-infektio, mutta HCV-viruskuorma on määritystason yläpuolella.
   7. Vakava infektio (vaativa IV-antibioottihoidon) 21 päivän kuluessa ennen jakson 1, päivää 1, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vakavan keuhkokuumeen vuoksi.
6. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairaus, aineenvaihdunnan häiriö, fyysisen tutkimuksen löydös, muuttunut mielentila, kliinisen laboratorion löydös tai kohtuullinen epäily sairaudesta tai tilasta, joka tutkijan mielessä olisi vasta-aihe kokeellisen lääkkeen käytölle.
7. Suuri leikkaus 21 päivän kuluessa ennen jakson 1, päivää 1 (biopsioita lukuun ottamatta) tai odottaa tarvitsevansa suurta leikkausta tutkimushoidon aikana.
8. Raskaana oleva tai imettävä nainen.
9. Tunnetu yliherkkyys mihin tahansa AVA6103:n komponenttiin tai mihin tahansa tuotteen apuaineeseen tai muihin topoisomeraasi 1 (TOP1) inhibiittoreihin.
10. Aiempi kokeellinen hoito (määritelty hoidoksi, jolle ei ole sääntelyviranomaisen hyväksymää indikaatiota) 5 puoliintumisajan tai 28 päivän (kumpi tahansa on lyhyempi) kuluessa jakson 1 päivästä 1.

11. Mikä tahansa hyväksytty syöpähoidon, mukaan lukien kemoterapia tai hormonaalinen hoito, 14 päivän (tai 5 puoliintumisajan, kumpi tahansa on lyhyempi) kuluessa ennen jakson 1 päivää 1, seuraavalla poikkeuksella:

    1. Suunniteltu tutkimushoitoon tai saatu 14 päivän (tai 5 puoliintumisajan, kumpi tahansa on lyhyempi) kuluessa ennen jakson 1 päivää 1.
    2. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet monoklonaalista vasta-ainetta.
12. Käyttää tällä hetkellä mäkikuismaa, mitä tahansa lääkkeitä, jotka ovat vahvoja sytohromi P450 (CYP)3A4:n, CYP1A2:n, CYP2D6:n tai P-glykoproteiinin (P-gp) inhibiittoreita tai indusoijia, kuten ketokonatsolia, nifedipiiniä, erytromysiiniä ja fentanyyliä.
13. Lääkkeet, jotka ovat vahvoja monilääkeresistenssiproteiinin (MRP)2:n, MRP3:n tai MRP4:n inhibiittoreita.
14. Suunniteltu tutkimushoitoon minkä tahansa lääkkeen kanssa, jotka ovat herkkiä CYP3A4:n tai orgaanisten anionien kuljetuspolypeptidin (OATP)1B3:n substraatteja, ja/tai joissa nämä lääkkeet ovat systemaalisessa verenkierrossa jakson 1, päivän 1 alkaessa. Tässä tutkimussuunnitelmassa tämä tarkoittaa, että lääkettä ei saa käyttää 5 puoliintumisajan (tai 5 päivän, kumpi on pidempi) kuluessa ennen AVA6103 jakson 1 päivää 1 ja tutkimushoidon aikana.
15. Granulosyytti-koloniastimuloiva tekijä (G-CSF), tai punasolujen tai trombosyyttien verensiirto 14 päivän kuluessa ennen jakson 1 päivää 1.
16. Sädehoito 28 päivän kuluessa ennen jakson 1 päivää 1, lukuun ottamatta rajoitettua palliatiivista sädehoitoa, joka vaatii vähintään 7 päivän pesuaikaa.
17. Elävä heikennetty rokote 30 päivän kuluessa ennen jakson 1 päivää 1. Huomautus: Jos COVID-19-rokote annetaan, sen tulisi tapahtua >96 tuntia ennen AVA6103:n antamista. Annosten nostovaiheessa sen tulisi antaa DLT-jakson päätyttyä.
18. Friderician kaavalla korjattu QT-väli (QTcF) > 470 ms, osoitettuna vähintään kahdella yksittäisellä EKG:lla ≥ 30 minuutin välein.