AVA6103 chez les sujets atteints de tumeurs solides sélectionnées localement avancées ou métastatiques (FOCUS-01)

Critères d'inclusion :

1. Le sujet est pleinement informé de l'étude et est disposé et capable de signer le formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Sujets masculins ou féminins, âgés de ≥18 ans.

3. Sujets présentant les tumeurs suivantes rapportées comme FAP positives, avec confirmation histologique ou cytologique d'une maladie localement avancée (non résécable) et/ou métastatique en progression, ayant reçu tous les traitements standards ou approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), ou inéligibles pour ces traitements, ou refusant ces traitements

   1. Cancer du col de l'utérus/vulvaire
   2. CPC
   3. Cancer gastrique/du cardia
   4. Adénocarcinome canalaire pancréatique
4. Possède une espérance de vie de ≥3 mois, selon l'avis de l'investigateur.
5. Possède un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. S'est rétabli de tous les effets toxiques aigus de toute radiothérapie, chimiothérapie ou procédure chirurgicale antérieure (doit avoir résolu jusqu'au grade CTCAE ≤1 ou être revenu au niveau de base, selon le plus élevé. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique, qui peuvent aller jusqu'au grade CTCAE 2).

7. Possède une fonction hématologique adéquate (s'applique uniquement aux sujets ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique ; les sujets recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous une dose stable) :

   1. Numération absolue des neutrophiles de ≥1,5 × 10⁹ cellules/L. Les sujets avec une neutropénie ethnique bénigne documentée peuvent être inclus avec une numération absolue des neutrophiles de ≥1,0 × 10⁹ cellules/L
   2. Hémoglobine ≥9,0 g/dL.
   3. Numération plaquettaire de ≥100 000/µL.
   4. Rapport international normalisé et temps de céphaline activée ≤1,5 fois la LNS, sauf pour les sujets sous anticoagulation à action directe.

8. Possède une fonction hépatique adéquate :

   1. Bilirubine totale ≤1,5 × LNS (sauf pour les sujets avec un syndrome de Gilbert documenté ou des métastases hépatiques qui doivent avoir une bilirubine totale <3 × LNS).
   2. AST et ALT ≤2,5 × LNS (chez les sujets avec métastases hépatiques, <5 × LNS est autorisé).
9. Possède une fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine ≥60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
10. Les femmes en âge de procréer et les femmes qui ont ≥2 ans d'aménorrhée après le début de la ménopause doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.

11. Exigences de contraception :

    1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec de l'indice de Pearl <1 % par an) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.
    2. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes contraceptives acceptables (taux d'échec de l'indice de Pearl <1 % par an), incluant une méthode barrière (avec ou sans spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.
    3. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

12. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole, y compris les exigences d'échantillonnage sanguin PK et de biopsie tumorale, et accepte de retourner à la clinique pour les visites et examens de suivi.

    1. Pour les sujets en Phase 1a ou 1b, la biopsie tumorale pendant le traitement est optionnelle.

Critères d'exclusion :

1. Présente des métastases actives ou suspectées du système nerveux central (SNC) selon l'avis de l'Investigateur. Les sujets peuvent encore être éligibles si les métastases du SNC sont définitivement traitées par radiothérapie, le sujet est asymptomatique, ne nécessite pas de corticostéroïdes (la prednisone ou équivalent doit être ≤10 mg/jour), et ont eu une imagerie répétée au moins 4 semaines après avoir terminé la radiothérapie pour documenter la stabilité.
2. Sujets ayant des antécédents d'une autre malignité active (nécessitant un traitement) (sauf tout carcinome in situ, carcinome cutané non mélanome et cancer de la prostate précoce avec un antigène spécifique de la prostate normal) dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude.
3. Présente une maladie concomitante significative et non contrôlée qui pourrait affecter la conformité au protocole.
4. Antécédents ou preuves de tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement instable/non contrôlé (incluant, mais sans s'y limiter, cardiopulmonaire, rénal, métabolique, hématologique ou psychiatrique) autre que leur malignité primaire, qui selon l'avis de l'Investigateur poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec les évaluations, procédures ou achèvement de l'étude.

5. Antécédents d'infection connue définie comme :

   1. Infection par le VIH définie comme : Une infection définissant le SIDA dans les 12 mois prévus avant le Jour 1 de l'étude. Sujets sous traitement antirétroviral qui ne sont pas établis sur un traitement antirétroviral pendant ≥4 semaines et qui ont une charge virale >400 copies/mL avant le Jour 1 de l'étude.
   2. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) définie comme : un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) au dépistage. Les sujets avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles. Les sujets positifs pour l'anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
   3. VHB chronique (HBsAg positif, ADN du VHB indétectable ou faible et ALT normale).
   4. Sujets avec une maladie active qui ne sont pas sous/n'ont pas initié de traitement antirétroviral avant le Jour 1 de l'étude.
   5. Sujets avec une infection par le VHC non traitée ou n'ayant pas terminé le traitement pour l'infection par le VHC.
   6. Sujets avec une infection par le VHC traitée mais avec une charge virale du VHC au-dessus du niveau de quantification.
   7. Présente une infection sévère (nécessitant un traitement antibiotique IV) dans les 21 jours précédant le Cycle 1, Jour 1, incluant, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie, ou pneumonie sévère.
6. Présente toute autre maladie active cliniquement significative, dysfonction métabolique, constatation à l'examen physique, altération de l'état mental, résultat de laboratoire clinique, ou suspicion raisonnable d'une maladie ou condition qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental selon l'avis de l'investigateur.
7. A subi une chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le Cycle 1, Jour 1 (à l'exclusion des biopsies) ou anticipe la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
8. Est une femme enceinte ou allaitante.
9. Présente une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'AVA6103 ou à tout excipient du produit ou à d'autres inhibiteurs de la topoisomérase 1 (TOP1).
10. A reçu une thérapie expérimentale antérieure (définie comme un traitement pour lequel il n'y a pas d'indication approuvée par les Autorités Réglementaires) dans les 5 demi-vies ou 28 jours (selon la plus courte) avant le Cycle 1 Jour 1.

11. A reçu tout traitement anticancéreux approuvé, incluant la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le Cycle 1 Jour 1, avec l'exception suivante :

    1. Est prévu pour un traitement pendant l'étude ou a reçu dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le Cycle 1 Jour 1.
    2. Sujets qui ont reçu un anticorps monoclonal.
12. Prend actuellement du millepertuis, tout médicament qui est un inhibiteur ou inducteur puissant du cytochrome P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6, ou de la P-glycoprotéine (P-gp) tel que le kétoconazole, la nifédipine, l'érythromycine et le fentanyl.
13. Médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la protéine de résistance multiple (MRP)2, MRP3 ou MRP4.
14. Est prévu pour un traitement pendant l'étude avec tout médicament qui est un substrat sensible du CYP3A4 ou du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP)1B3, et/ou où ces médicaments seront dans la circulation systémique au début du Cycle 1, Jour 1. Pour ce protocole, cela signifie que le médicament ne doit pas être utilisé dans les 5 demi-vies (ou 5 jours, selon la plus longue) avant l'AVA6103 Cycle 1 Jour 1 et pendant le traitement de l'étude.
15. A reçu du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), ou une transfusion de globules rouges ou de plaquettes dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.
16. A reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1, sauf pour la radiothérapie palliative à champ limité, qui nécessite au moins une période de washout de 7 jours.
17. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le Cycle 1 Jour 1. Remarque : Si un vaccin COVID-19 est administré, il doit l'être >96 heures avant l'administration de l'AVA6103. Pour la phase d'escalade de dose, il doit être administré après la fin de la période DLT.
18. Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) >470 ms démontré par au moins deux ECG uniques à ≥30 minutes d'intervalle.