AVA6103 en sujetos con tumores sólidos seleccionados localmente avanzados o metastásicos (FOCUS-01)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto está completamente informado sobre el estudio y está dispuesto y es capaz de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
2. Sujetos de sexo masculino o femenino, de edad ≥18 años.

3. Sujetos con los siguientes tumores reportados como positivos para FAP, con confirmación histológica o citológica de una enfermedad localmente avanzada (no resecable) y/o metastásica en progresión que hayan recibido todos los tratamientos estándar o aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), o que no sean elegibles para esos tratamientos, o que los rechacen:

   1. Cáncer de cuello uterino/vulvar
   2. CPCP
   3. Cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica
   4. CPDA
4. Tiene una esperanza de vida de ≥3 meses, en opinión del investigador.
5. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Se ha recuperado de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier radioterapia, quimioterapia o procedimiento quirúrgico previo (deben haber resuelto a Grado CTCAE ≤1 o haber vuelto a la línea base, lo que sea mayor. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica, que pueden ser hasta Grado CTCAE 2).

7. Tiene una función hematológica adecuada (solo se aplica a sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica; los sujetos que reciben anticoagulación terapéutica deben estar con una dosis estable):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos de ≥1.5 × 10⁹ células/L. Los sujetos con neutropenia étnica benigna documentada pueden ser incluidos con un recuento absoluto de neutrófilos de ≥1.0 × 10⁹ células/L.
   2. Hemoglobina ≥9.0 g/dL.
   3. Recuento de plaquetas de ≥100,000/µL.
   4. Razón normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1.5 veces el LSN, excepto para sujetos en anticoagulación de acción directa.

8. Tiene una función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total 1.5 × LSN (excepto para sujetos con Síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas que deben tener una bilirrubina total <3 × LSN).
   2. AST y ALT ≤2.5 × LSN (en sujetos con metástasis hepáticas, se permite <5 × LSN).
9. Tiene una función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
10. Las mujeres con potencial de embarazo y las mujeres que tienen ≥2 años de amenorrea después del inicio de la menopausia, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al Ciclo 1 Día 1.

11. Requisitos de anticoncepción:

    1. Las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben acordar permanecer abstinentes (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de fallo de Pearl < 1% por año) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.
    2. Los sujetos masculinos con parejas femeninas con potencial de embarazo deben acordar usar 2 métodos anticonceptivos aceptables (índice de fallo de Pearl <1% por año), incluido un método de barrera (con o sin espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.
    3. Los sujetos masculinos deben acordar abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.

12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, incluidos los requisitos de muestreo de sangre para PK y biopsia tumoral, y acepta regresar a la clínica para visitas y exámenes de seguimiento.

    1. Para sujetos en Fase 1a o 1b, la biopsia tumoral durante el tratamiento es opcional. -

Criterios de exclusión:

1. Tiene metástasis activas o sospechosas del sistema nervioso central (SNC) según lo determinado por el Investigador. Los sujetos aún pueden ser elegibles si las metástasis del SNC están definitivamente tratadas con radioterapia, el sujeto es asintomático, no requiere corticosteroides (prednisona o equivalente debe ser 10 mg/día o menos), y han tenido imágenes de repetición no menos de 4 semanas después de completar la radioterapia para documentar estabilidad.
2. Sujetos que tienen cualquier historial de otra neoplasia maligna activa (que requiera tratamiento) (excepto cualquier carcinoma in situ, carcinoma de piel no melanoma y cáncer de próstata temprano con antígeno prostático específico normal) dentro de los 2 años de ingreso al estudio.
3. Tiene una enfermedad concomitante significativa y no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo.
4. Historial o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente inestable/no controlada (incluyendo, pero no limitado a, cardiopulmonar, renal, metabólica, hematológica o psiquiátrica) que no sea su neoplasia maligna primaria, que en opinión del Investigador representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con las evaluaciones, procedimientos o finalización del estudio.

5. Historial de infección conocida se define como:

   1. Infección por VIH definida como: Una infección definitoria de SIDA dentro de los 12 meses del Día 1 planificado del estudio. Sujetos en tratamiento antirretroviral que no estén establecidos en tratamiento antirretroviral durante ≥4 semanas y que tengan una carga viral >400 copias/mL antes del Día 1 del estudio.
   2. Infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) definida como: una prueba positiva de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG) en el cribado. Los sujetos con una infección pasada o resuelta por VHB (definida como tener una prueba HBsAG negativa y una prueba positiva de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.
   3. VHB crónico (HBsAg positivo, ADN del VHB indetectable o bajo y ALT normal).
   4. Sujetos con enfermedad activa que no están en/no han iniciado tratamiento antirretroviral antes del Día 1 del estudio.
   5. Sujetos con infección por VHC no tratada o que no han completado el tratamiento para la infección por VHC.
   6. Sujetos con infección por VHC tratada pero con una carga viral de VHC por encima del nivel de cuantificación.
   7. Tiene una infección grave (que requiere tratamiento con antibióticos IV) dentro de los 21 días previos al Ciclo 1, Día 1 incluyendo, pero no limitado a, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
6. Tiene cualquier otra enfermedad activa clínicamente significativa, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico, estado mental alterado, hallazgo de laboratorio clínico, o sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindicaría el uso de un fármaco en investigación en opinión del investigador.
7. Se ha sometido a cirugía mayor dentro de los 21 días previos al Ciclo 1, Día 1 (excluyendo biopsias) o anticipa la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
8. Es una mujer embarazada o en período de lactancia.
9. Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AVA6103 o a cualquier excipiente del producto o a otros inhibidores de la topoisomerasa 1 (TOP1).
10. Ha recibido terapia de investigación previa (definida como un tratamiento para el cual no hay una indicación aprobada por la Autoridad Reguladora) dentro de 5 vidas medias o 28 días (lo que sea más corto) del Ciclo 1 Día 1.

11. Ha recibido cualquier terapia anticancerosa aprobada, incluyendo quimioterapia o terapia hormonal, dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) previos al Ciclo 1 Día 1, con la siguiente excepción:

    1. Está planificado para tratamiento durante el estudio o ha recibido dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) previos al Ciclo 1 Día 1.
    2. Sujetos que han recibido un anticuerpo monoclonal.
12. Actualmente está tomando Hierba de San Juan, cualquier fármaco que sea un inhibidor fuerte o inductor del citocromo P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6, o P-glucoproteína (P-gp) como ketoconazol, Nifedipino, eritromicina y fentanilo.
13. Fármacos que son inhibidores fuertes de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP)2, MRP3 o MRP4.
14. Está planificado para tratamiento durante el estudio con cualquier fármaco que sea sustrato sensible de CYP3A4 o polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B3, y/o donde estos fármacos estarán en la circulación sistémica al inicio del Ciclo 1, Día 1. Para este protocolo, significa que el fármaco no debe usarse dentro de 5 vidas medias (o 5 días, lo que sea más largo) antes del AVA6103 Ciclo 1 Día 1 y durante el tratamiento del estudio.
15. Ha recibido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), o transfusión de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 14 días previos al Ciclo 1 Día 1.
16. Ha recibido radioterapia dentro de los 28 días previos al Ciclo 1 Día 1, excepto para radioterapia paliativa de campo limitado, que requiere un período de lavado de al menos 7 días.
17. Ha recibido vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos al Ciclo 1 Día 1. Nota: Si se administra una vacuna COVID-19, debe hacerse >96 horas antes de la administración de AVA6103. Para la fase de escalada de dosis, debe administrarse después de completar el período de DLT.
18. Intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms demostrado por al menos dos ECG simples ≥ 30 minutos de separación.