AVA6103 bij proefpersonen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde geselecteerde solide tumoren (FOCUS-01)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is volledig geïnformeerd over de studie en is bereid en in staat het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen.
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, ≥18 jaar oud.

3. Proefpersonen met de volgende tumoren waarvan is gerapporteerd dat ze FAP-positief zijn, met histologische of cytologische bevestiging van een lokaal gevorderde (niet-resectabele) en/of gemetastaseerde progressieve ziekte die alle standaardzorg of door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde behandelingen hebben ontvangen, of niet in aanmerking komen voor die behandelingen, of die behandelingen weigeren

   1. Baarmoederhals-/vulvakanker
   2. Kleincellig longcarcinoom (SCLC)
   3. Maag-/GEJ-kanker
   4. PDAC
4. Heeft naar mening van de onderzoeker een levensverwachting van ≥3 maanden.
5. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
6. Is hersteld van alle acute toxische effecten van eerdere radiotherapie, chemotherapie of chirurgische ingrepen (moet zijn opgelost tot CTCAE Graad ≤1 of teruggekeerd naar baseline, afhankelijk van wat hoger is. Uitzonderingen zijn alopecia en perifere neuropathie, die tot CTCAE Graad 2 mogen zijn).

7. Heeft adequate hematologische functie (geldt alleen voor proefpersonen die geen therapeutische antistolling krijgen; proefpersonen die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosering hebben):

   1. Absoluut neutrofielentelling van ≥1,5 × 10⁹ cellen/L. Proefpersonen met gedocumenteerde goedaardige etnische neutropenie kunnen worden geïncludeerd met een absolute neutrofielentelling van ≥1,0 × 10⁹ cellen/L.
   2. Hemoglobine ≥9,0 g/dL.
   3. Bloedplaatjestelling van ≥100.000/µL.
   4. Internationale genormaliseerde ratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 keer de BGN, behalve voor proefpersonen die direct werkende antistolling krijgen.

8. Heeft adequate leverfunctie:

   1. Totaal bilirubine 1,5 × BGN (behalve voor proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen die een totaal bilirubine <3 × BGN moeten hebben).
   2. AST en ALT ≤2,5 × BGN (bij proefpersonen met levermetastasen is <5 × BGN toegestaan).
9. Heeft adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door creatinineklaring ≥ 60 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vrouwen die ≥2 jaar amenorroe hebben na het begin van de menopauze, moeten binnen 7 dagen voor Cyclus 1 Dag 1 een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben.

11. Voorbehoedsmiddelenvereisten:

    1. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (Pearl-index faalpercentage < 1% per jaar) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.
    2. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 acceptabele anticonceptiemethoden (Pearl-index faalpercentage <1% per jaar), inclusief een barrièremethode (met of zonder spermadodend middel) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.
    3. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het zich onthouden van sperma donatie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.

12. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden, inclusief eventuele PK-bloedafname- en tumorbiopsievereisten, en gaat ermee akkoord terug te keren naar de kliniek voor vervolgbezoeken en onderzoeken.

    1. Voor proefpersonen in Fase 1a of 1b is tumorbiopsie tijdens behandeling optioneel. -

Exclusiecriteria:

1. Heeft actieve of vermeende centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen zoals bepaald door de onderzoeker. Proefpersonen kunnen nog steeds in aanmerking komen als CZS-metastasen definitief zijn behandeld met radiotherapie, de proefpersoon asymptomatisch is, geen corticosteroïden nodig heeft (prednison of equivalent moet 10 mg/dag of minder zijn) en herhaalde beeldvorming heeft ondergaan niet minder dan 4 weken na voltooiing van radiotherapie om stabiliteit te documenteren.
2. Proefpersonen die binnen 2 jaar na studie-invoer enige geschiedenis hebben van een actieve (behandeling vereisende) andere maligniteit (behalve elk in-situ-carcinoom, niet-melanoom huidcarcinoom en vroeg prostaatcarcinoom met een normaal prostaat-specifiek antigeen).
3. Heeft een significante, ongecontroleerde, gelijktijdige ziekte die de naleving van het protocol zou kunnen beïnvloeden.
4. Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch onstabiele/ongecontroleerde aandoening, conditie of ziekte (inclusief, maar niet beperkt tot, cardiopulmonaal, renaal, metabool, hematologisch of psychiatrisch) anders dan hun primaire maligniteit, die naar mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of zou interfereren met studie-evaluaties, procedures of voltooiing.

5. Geschiedenis van bekende infectie wordt gedefinieerd als:

   1. HIV-infectie gedefinieerd als: Een AIDS-definiërende infectie binnen 12 maanden van geplande studiedag 1. Proefpersonen op antiretrovirale behandeling die niet minstens 4 weken op antiretrovirale behandeling zijn ingesteld en die een virale lading >400 kopieën/mL hebben voor studiedag 1.
   2. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie gedefinieerd als: een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG) test bij screening. Proefpersonen met een eerdere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAG-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen) komen in aanmerking. Proefpersonen positief voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
   3. Chronische HBV (HBsAg positief, ondetecteerbaar of laag HBV-DNA en normale ALT).
   4. Proefpersonen met actieve ziekte die niet op/geen antiretrovirale behandeling hebben gestart voor studiedag 1.
   5. Proefpersonen met onbehandelde HCV-infectie of die de behandeling voor HCV-infectie niet hebben voltooid.
   6. Proefpersonen met behandelde HCV-infectie maar met een HCV-virale lading boven het kwantificeringsniveau.
   7. Heeft een ernstige infectie (die IV-antibioticabehandeling vereist) binnen 21 dagen voor Cyclus 1, Dag 1, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige pneumonie.
6. Heeft enige andere klinisch significante actieve ziekte, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek, veranderde mentale status, klinische laboratoriumbevinding, of redelijke verdenking van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel zou contra-indiceren naar mening van de onderzoeker.
7. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 21 dagen voor Cyclus 1, Dag 1 (exclusief biopsieën) of verwacht de behoefte aan een grote operatie tijdens studiebehandeling.
8. Is een zwangere of zogende vrouw.
9. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van AVA6103 of enig hulpstof van het product of voor andere topoisomerase 1 (TOP1) remmers.
10. Heeft eerdere onderzoeksbehandeling ontvangen (gedefinieerd als een behandeling waarvoor geen door de regelgevende autoriteit goedgekeurde indicatie bestaat) binnen 5 halfwaardetijden of 28 dagen (afhankelijk van wat korter is) van Cyclus 1 Dag 1.

11. Heeft enige goedgekeurde antikankertherapie ontvangen, inclusief chemotherapie of hormonale therapie, binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is) voor Cyclus 1 Dag 1, met de volgende uitzondering:

    1. Is gepland voor behandeling tijdens de studie of heeft ontvangen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is) voor Cyclus 1 Dag 1.
    2. Proefpersonen die een monoklonaal antilichaam hebben ontvangen.
12. Gebruikt momenteel Sint-Janskruid, enige geneesmiddelen die een sterke remmer of inducer zijn van cytochroom P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6, of P-glycoproteïne (P-gp) zoals ketoconazol, nifedipine, erytromycine en fentanyl.
13. Geneesmiddelen die sterke remmers zijn van multiresistentie-eiwit (MRP)2, MRP3 of MRP4.
14. Is gepland voor behandeling tijdens de studie met enige geneesmiddelen die gevoelige CYP3A4 of organisch anion-transporterend polypeptide (OATP)1B3 substraten zijn, en/of waarbij deze geneesmiddelen in de systemische circulatie zullen zijn aan het begin van Cyclus 1, Dag 1. Voor dit protocol betekent dit dat het geneesmiddel niet mag worden gebruikt binnen 5 halfwaardetijden (of 5 dagen, afhankelijk van wat langer is) voor AVA6103 Cyclus 1 Dag 1 en tijdens studiebehandeling.
15. Heeft granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), of rode bloedcel- of bloedplaatjestransfusie ontvangen binnen 14 dagen voor Cyclus 1 Dag 1.
16. Heeft radiotherapie ontvangen binnen 28 dagen voor Cyclus 1 Dag 1, behalve voor beperkt veld palliatieve radiotherapie, die een uitwasperiode van ten minste 7 dagen vereist.
17. Heeft levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor Cyclus 1 Dag 1. Opmerking: Als een COVID-19-vaccin wordt toegediend, moet dit >96 uur vóór AVA6103-toediening gebeuren. Voor de dosis-escalatiefase moet het worden toegediend na voltooiing van de DLT-periode.
18. QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 470 ms aangetoond door ten minste twee enkele ECG's ≥ 30 minuten uit elkaar.