AVA6103 hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk utvalgte solide tumorer (FOCUS-01)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren er fullt informert om studien og er villig og i stand til å signere informert samtykkeerklæring (ICF).
2. Mannlige eller kvinnelige deltakere, ≥18 år.

3. Deltakere med følgende svulster som er rapportert å være FAP-positive, med histologisk eller cytologisk bekreftelse av en lokalt avansert (uoperabel) og/eller metastatisk progressiv sykdom som har mottatt all standardbehandling eller FDA-godkjente behandlinger, eller som ikke er egnet for disse behandlingene, eller som avslår disse behandlingene:

   1. Cervikal/vulværkreft
   2. SCLC
   3. Mage/GEJ-kreft
   4. PDAC
4. Har en forventet levetid på ≥3 måneder, etter forskerens vurdering.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Har restituert fra alle akutte toksiske effekter av tidligere strålebehandling, kjemoterapi eller kirurgisk prosedyre (må ha bedret seg til CTCAE grad ≤1 eller returnert til utgangsnivå, avhengig av hva som er høyest. Unntak inkluderer alopeci og perifer nevropati, som kan være opp til CTCAE grad 2).

7. Har tilstrekkelig hematologisk funksjon (gjelder kun for deltakere som ikke mottar terapeutisk antikoagulasjon; deltakere som mottar terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose):

   1. Absolutt nøytrofilantall på ≥1,5 × 10⁹ celler/L. Deltakere med dokumentert benign etnisk nøytropeni kan inkluderes med et absolutt nøytrofilantall på ≥1,0 × 10⁹ celler/L.
   2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL.
   3. Blodplateantall på ≥100 000/µL.
   4. Internasjonal normalisert ratio og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ganger øvre normalgrense, unntatt for deltakere på direktevirkende antikoagulasjon.

8. Har tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. Totalt bilirubin 1,5 × øvre normalgrense (unntatt for deltakere med dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastaser som må ha et totalt bilirubin <3 × øvre normalgrense).
   2. AST og ALT ≤2,5 × øvre normalgrense (hos deltakere med levermetastaser er <5 × øvre normalgrense tillatt).
9. Har tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininklarering ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.
10. Kvinner i fertil alder og kvinner som har hatt ≤2 års amenoré etter menopausen, må ha en negativ serum- eller urinsvangerskapstest innen 7 dager før syklus 1 dag 1.

11. Prevensionskrav:

    1. Kvinnelige deltakere i fertil alder må samtykke i å være avholdende (unngå heteroseksuell samleie) eller bruke en svært effektiv prevensionsmetode (Pearl-indeks feilrate <1 % per år) under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
    2. Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke 2 akseptable prevensionsmetoder (Pearl-indeks feilrate <1 % per år), inkludert en barriere-metode (med eller uten spermiedrepende middel) under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
    3. Mannlige deltakere må samtykke i å avstå fra sæddonasjon under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

12. Deltakeren er villig og i stand til å følge protokollen, inkludert eventuelle PK-blodprøver og svulstbiopsikrav, og samtykker i å komme tilbake til klinikken for oppfølgingsbesøk og undersøkelser.

    1. For deltakere i fase 1a eller 1b er behandlingsrelatert svulstbiopsi valgfri.

Eksklusjonskriterier:

1. Har aktive eller mistenkte sentralnervesystem (CNS)-metastaser som fastslått av forskeren. Deltakere kan fortsatt være kvalifisert hvis CNS-metastaser er definitivt behandlet med stråleterapi, deltakeren er asymptomatisk, ikke krever kortikosteroider (prednison eller ekvivalent må være 10 mg/dag eller mindre), og har gjennomgått gjentatt bildebehandling ikke mindre enn 4 uker etter fullført stråleterapi for å dokumentere stabilitet.
2. Deltakere som har noen historie med en annen aktiv (som krever behandling) malignitet (unntatt enhver in-situ-carcinom, ikke-melanom hudcarcinom og tidlig prostatakreft med normalt prostata-spesifikt antigen) innen 2 år etter studiestart.
3. Har en betydelig, ukontrollert, samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen.
4. Historie eller tegn på enhver annen klinisk ustabil/ukontrollert lidelse, tilstand eller sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, kardiopulmonal, renal, metabolsk, hematologisk eller psykiatrisk) annet enn deres primære malignitet, som etter forskerens vurdering vil utgjøre en risiko for deltakers sikkerhet eller forstyrre studievurderinger, prosedyrer eller fullføring.

5. Historie med kjent infeksjon er definert som:

   1. HIV-infeksjon definert som: En AIDS-definerende infeksjon innen 12 måneder av planlagt studie dag 1. Deltakere på antiretroviral behandling som ikke har etablert antiretroviral behandling i ≥4 uker og som har en viral last >400 kopier/mL før studie dag 1.
   2. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon definert som: en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAG) test ved screening. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som en negativ HBsAG test og en positiv antistoff mot hepatitt B kjerneantigen test) er kvalifisert. Deltakere positive for HCV-antistoff er kvalifisert kun hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV-RNA.
   3. Kronisk HBV (HBsAg positiv, ikke påvisbar eller lav HBV-DNA og normal ALT).
   4. Deltakere med aktiv sykdom som ikke er på/har ikke startet antiretroviral behandling før studie dag 1.
   5. Deltakere med ubehandlet HCV-infeksjon eller som ikke har fullført behandling for HCV-infeksjon.
   6. Deltakere med behandlet HCV-infeksjon, men med en HCV viral last over kvantifiseringsnivået.
   7. Har en alvorlig infeksjon (som krever IV antibiotikabehandling) innen 21 dager før syklus 1, dag 1 inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
6. Har enhver annen klinisk signifikant aktiv sykdom, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn, endret mental status, klinisk laboratoriefunn eller rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som vil kontraindicere bruk av et undersøkelsesmedikament etter forskerens vurdering.
7. Har gjennomgått større kirurgi innen 21 dager før syklus 1, dag 1 (unntatt biopsier) eller forventer behov for større kirurgi under studiebehandlingen.
8. Er en gravid eller ammende kvinne.
9. Har en kjent overfølsomhet for noen av komponentene i AVA6103 eller noe hjelpestoff i produktet eller for andre topoisomerase 1 (TOP1)-hemmere.
10. Har mottatt tidligere undersøkelsesterapi (definert som en behandling uten godkjennelse fra et reguleringsorgan) innen 5 halveringstider eller 28 dager (avhengig av hva som er kortest) av syklus 1 dag 1.

11. Har mottatt enhver godkjent antikreftbehandling, inkludert kjemoterapi eller hormonell terapi, innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før syklus 1 dag 1, med følgende unntak:

    1. Er planlagt for behandling under studien eller har mottatt innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhängig av hva som er kortest) før syklus 1 dag 1.
    2. Deltakere som har mottatt et monoklonalt antistoff.
12. Tar for tiden St. Hansurt, enhver medisin som er en sterk hemmer eller induktor av cytochrom P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6, eller P-glykoprotein (P-gp) som ketokonazol, nifedipin, erytromycin og fentanyl.
13. Medisiner som er sterke hemmer av multidrug resistance protein (MRP)2, MRP3 eller MRP4.
14. Er planlagt for behandling under studien med enhver medisin som er følsomme CYP3A4 eller organisk anion transporterende polypeptid (OATP)1B3 substrater, og/eller hvor disse medisinene vil være i systemisk sirkulasjon ved start av syklus 1, dag 1. For denne protokollen betyr det at medisinen ikke må brukes innen 5 halveringstider (eller 5 dager, avhengig av hva som er lengst) før AVA6103 syklus 1 dag 1 og under studiebehandlingen.
15. Har mottatt granulocyt-koloni stimulerende faktor (G-CSF), eller rødt blodcelle- eller blodplatetransfusjon innen 14 dager før syklus 1 dag 1.
16. Har mottatt strålebehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1, unntatt for begrenset felt palliativ strålebehandling, som krever minst en 7-dagers utvaskingsperiode.
17. Har mottatt levende attenuert vaksine innen 30 dager før syklus 1 dag 1. Merk: Hvis en COVID-19-vaksine administreres, bør det gjøres >96 timer før AVA6103 administrering. For doseøkningsfasen, bør den administreres etter fullføring av DLT-perioden.
18. QT-intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel (QTcF) >470 ms demonstrert av minst to enkeltstående EKG ≥30 minutter fra hverandre.