AVA6103 in soggetti con tumori solidi selezionati localmente avanzati o metastatici (FOCUS-01)

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto è pienamente informato sullo studio ed è disposto e in grado di firmare il modulo di consenso informato (ICF).
2. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età ≥18 anni.

3. Soggetti con i seguenti tumori segnalati come FAP-positivi, con conferma istologica o citologica di una malattia localmente avanzata (non resecabile) e/o metastatica in progressione, che hanno ricevuto tutti i trattamenti standard di cura o approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), o non sono idonei a tali trattamenti, o li rifiutano

   1. Carcinoma della cervice uterina/vulvare
   2. SCLC
   3. Carcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea (GEJ)
   4. PDAC
4. Ha un'aspettativa di vita di ≥3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore.
5. Ha uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
6. Si è ripreso da tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia o procedura chirurgica (devono essere risolti a Grado CTCAE ≤1 o tornati al basale, a seconda di quale sia maggiore. Eccezioni includono alopecia e neuropatia periferica, che possono essere fino al Grado CTCAE 2).

7. Ha una funzione ematologica adeguata (si applica solo ai soggetti che non ricevono anticoagulazione terapeutica; i soggetti che ricevono anticoagulazione terapeutica devono essere a una dose stabile):

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili di ≥1,5 × 10⁹ cellule/L. Soggetti con neutropenia etnica benigna documentata possono essere arruolati con un conteggio assoluto dei neutrofili di ≥1,0 × 10⁹ cellule/L
   2. Emoglobina ≥9,0 g/dL.
   3. Conteggio piastrinico di ≥100.000/µL.
   4. Rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), eccetto per i soggetti in terapia anticoagulante diretta.

8. Ha una funzione epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale 1,5 × ULN (eccetto per soggetti con sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche che devono avere una bilirubina totale <3 × ULN).
   2. AST e ALT ≤2,5 × ULN (nei soggetti con metastasi epatiche, è consentito <5 × ULN).
9. Ha una funzione renale adeguata definita da clearance della creatinina ≥ 60 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.
10. Donne in età fertile e donne che hanno ≥2 anni di amenorrea dopo l'inizio della menopausa, devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.

11. Requisiti di contraccezione:

    1. Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenendosi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento dell'indice di Pearl <1% all'anno) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.
    2. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili (tasso di fallimento dell'indice di Pearl <1% all'anno), incluso un metodo a barriera (con o senza spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.
    3. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di spermatozoi durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

12. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo, inclusi i requisiti di campionamento del sangue per la farmacocinetica e la biopsia tumorale, e accetta di tornare in clinica per visite di follow-up ed esami.

    1. Per i soggetti nella Fase 1a o 1b, la biopsia tumorale durante il trattamento è facoltativa. -

Criteri di esclusione:

1. Ha metastasi attive o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) secondo la determinazione dello sperimentatore. I soggetti possono ancora essere idonei se le metastasi del SNC sono state definitivamente trattate con radioterapia, il soggetto è asintomatico, non richiede corticosteroidi (prednisone o equivalente deve essere ≤10 mg/giorno), e hanno eseguito un'immagine di controllo non meno di 4 settimane dopo il completamento della radioterapia per documentare la stabilità.
2. Soggetti con qualsiasi storia di un'altra neoplasia maligna attiva (che richiede trattamento) (eccetto qualsiasi carcinoma in situ, carcinoma cutaneo non melanoma e carcinoma prostatico precoce con antigene prostatico specifico normale) entro 2 anni dall'ingresso nello studio.
3. Ha una malattia concomitante significativa e non controllata che potrebbe influenzare l'aderenza al protocollo.
4. Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente instabile/non controllata (inclusi, ma non limitati a, cardiopolmonari, renali, metabolici, ematologici o psichiatrici) diversa dalla loro neoplasia primaria, che secondo l'opinione dello sperimentatore rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con le valutazioni, le procedure o il completamento dello studio.

5. Storia di infezione nota è definita come:

   1. Infezione da HIV definita come: un'infezione che definisce l'AIDS entro 12 mesi dal Giorno 1 pianificato dello studio. Soggetti in trattamento antiretrovirale che non sono stabilizzati sul trattamento antiretrovirale per ≥4 settimane e che hanno una carica virale >400 copie/mL prima del Giorno 1 dello studio.
   2. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) definita come: test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG) allo screening. Soggetti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come test HBsAG negativo e test positivo per l'anticorpo dell'antigene del core dell'epatite B) sono idonei. Soggetti positivi per l'anticorpo dell'HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
   3. HBV cronico (HBsAg positivo, HBV DNA non rilevabile o basso e ALT normale).
   4. Soggetti con malattia attiva che non sono in trattamento/non hanno iniziato il trattamento antiretrovirale prima del Giorno 1 dello studio.
   5. Soggetti con infezione da HCV non trattata o che non hanno completato il trattamento per l'infezione da HCV.
   6. Soggetti con infezione da HCV trattata ma con una carica virale dell'HCV superiore al livello di quantificazione.
   7. Ha avuto un'infezione grave (che richiede trattamento antibiotico per via endovenosa) entro 21 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1, inclusi, ma non limitati a, ospedalizzazione per complicanze dell'infezione, batteriemia o polmonite grave.
6. Ha qualsiasi altra malattia attiva clinicamente significativa, disfunzione metabolica, reperto all'esame obiettivo, alterazione dello stato mentale, reperto di laboratorio clinico, o ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindicherebbe l'uso di un farmaco sperimentale secondo l'opinione dello sperimentatore.
7. Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 (escluse le biopsie) o prevede la necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento dello studio.
8. È una donna in gravidanza o in allattamento.
9. Ha un'ipersensibilità nota a qualsiasi componente di AVA6103 o a qualsiasi eccipiente del prodotto o ad altri inibitori della topoisomerasi 1 (TOP1).
10. Ha ricevuto una precedente terapia sperimentale (definita come un trattamento per il quale non esiste un'indicazione approvata dall'Autorità Regolatoria) entro 5 emivite o 28 giorni (a seconda di quale sia più breve) dal Ciclo 1 Giorno 1.

11. Ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa chemioterapia o terapia ormonale, entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima del Ciclo 1 Giorno 1, con la seguente eccezione:

    1. È pianificato per il trattamento in studio o ha ricevuto entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima del Ciclo 1 Giorno 1.
    2. Soggetti che hanno ricevuto un anticorpo monoclonale.
12. Attualmente assume erba di San Giovanni, qualsiasi farmaco che sia un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6, o della P-glicoproteina (P-gp) come ketoconazolo, nifedipina, eritromicina e fentanil.
13. Farmaci che sono forti inibitori delle proteine di resistenza multifarmaco (MRP)2, MRP3 o MRP4.
14. È pianificato per il trattamento in studio con qualsiasi farmaco che sia substrato sensibile di CYP3A4 o del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B3, e/o dove questi farmaci saranno in circolazione sistemica all'inizio del Ciclo 1, Giorno 1. Per questo protocollo, significa che il farmaco non deve essere utilizzato entro 5 emivite (o 5 giorni, a seconda di quale sia più lungo) prima di AVA6103 Ciclo 1 Giorno 1 e durante il trattamento dello studio.
15. Ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), o trasfusione di globuli rossi o piastrine entro 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
16. Ha ricevuto radioterapia entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1, eccetto per radioterapia palliativa a campo limitato, che richiede almeno un periodo di washout di 7 giorni.
17. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1. Nota: Se viene somministrato un vaccino COVID-19, dovrebbe essere fatto >96 ore prima della somministrazione di AVA6103. Per la fase di escalation di dose, dovrebbe essere somministrato dopo il completamento del periodo DLT.
18. Intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms dimostrato da almeno due ECG singoli ≥ 30 minuti di distanza.