AVA6103 у пациентов с местнораспространенными или метастатическими избранными солидными опухолями (FOCUS-01)

Критерии включения:

1. Пациент полностью информирован об исследовании, готов и способен подписать форму информированного согласия (ИС).
2. Пациенты мужского или женского пола, возраст ≥18 лет.

3. Пациенты со следующими опухолями, о которых сообщается, что они являются FAP-положительными, с гистологическим или цитологическим подтверждением местно-распространенного (неоперабельного) и/или метастатического прогрессирующего заболевания, которые получили все стандартные методы лечения или одобренные FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) методы лечения, или не имеют права на эти методы лечения, или отказываются от них:

   1. Рак шейки матки/вульвы
   2. МРЛ (мелкоклеточный рак легкого)
   3. Рак желудка/ГЭП (гастроэзофагеального перехода)
   4. ПРПЖ (протоковая аденокарцинома поджелудочной железы)
4. По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни составляет ≥3 месяцев.
5. Общее состояние по шкале ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) составляет 0 или 1.
6. Пациент восстановился после всех острых токсических эффектов любой предыдущей лучевой терапии, химиотерапии или хирургической процедуры (должны были разрешиться до степени CTCAE ≤1 или вернуться к исходному уровню, в зависимости от того, что больше. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию, которые могут быть до степени CTCAE 2).

7. Имеет адекватную гематологическую функцию (применяется только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию; пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны быть на стабильной дозе):

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹ клеток/л. Пациенты с документированной доброкачественной этнической нейтропенией могут быть включены с абсолютным количеством нейтрофилов ≥1,0 × 10⁹ клеток/л.
   2. Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
   3. Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл.
   4. Международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 × ВГН, за исключением пациентов, получающих прямые антикоагулянты.

8. Имеет адекватную функцию печени:

   1. Общий билирубин ≤1,5 × ВГН (за исключением пациентов с документированным синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых общий билирубин должен быть <3 × ВГН).
   2. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (у пациентов с метастазами в печень допускается <5 × ВГН).
9. Имеет адекватную функцию почек, определяемую как клиренс креатинина ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
10. Женщины детородного возраста и женщины, у которых аменорея ≥2 лет после начала менопаузы, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до 1 дня цикла 1.

11. Требования к контрацепции:

    1. Женщины детородного возраста должны согласиться воздерживаться (отказываться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать высокоэффективный метод контрацепции (индекс неудач Перла <1% в год) в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    2. Мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться использовать 2 приемлемых метода контрацепции (индекс неудач Перла <1% в год), включая барьерный метод (с или без спермицида), в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    3. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

12. Пациент готов и способен соблюдать протокол, включая любые требования к забору крови для фармакокинетики и биопсии опухоли, и согласен возвращаться в клинику для контрольных визитов и обследований.

    1. Для пациентов в фазе 1a или 1b биопсия опухоли во время лечения является необязательной.

Критерии исключения:

1. Имеет активные или подозреваемые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) по определению исследователя. Пациенты все еще могут иметь право на участие, если метастазы в ЦНС окончательно пролечены лучевой терапией, пациент бессимптомен, не требует кортикостероидов (преднизон или эквивалент должен быть 10 мг/день или менее) и прошли повторную визуализацию не менее чем через 4 недели после завершения лучевой терапии для документирования стабильности.
2. Пациенты, у которых в анамнезе есть активное (требующее лечения) другое злокачественное новообразование (за исключением любого ин ситу карциномы, немеланомного рака кожи и раннего рака простаты с нормальным простат-специфическим антигеном) в течение 2 лет до включения в исследование.
3. Имеет значительное, неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое может повлиять на соблюдение протокола.
4. В анамнезе или признаки любого другого клинически нестабильного/неконтролируемого расстройства, состояния или заболевания (включая, но не ограничиваясь, кардиопульмональными, почечными, метаболическими, гематологическими или психиатрическими), кроме их первичного злокачественного новообразования, которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности пациента или мешать оценкам исследования, процедурам или завершению.

5. В анамнезе известная инфекция определяется как:

   1. ВИЧ-инфекция, определяемая как: инфекция, определяющая СПИД, в течение 12 месяцев от запланированного 1 дня исследования. Пациенты, получающие антиретровирусное лечение, которые не установлены на антиретровирусном лечении в течение ≥4 недель и у которых вирусная нагрузка >400 копий/мл до 1 дня исследования.
   2. Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), определяемая как: положительный тест на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешенной HBV-инфекцией (определяемой как отрицательный тест на HBsAg и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к HCV имеют право на участие только в случае отрицательного результата полимеразной цепной реакции на РНК HCV.
   3. Хронический HBV (HBsAg положительный, неопределяемая или низкая ДНК HBV и нормальный АЛТ).
   4. Пациенты с активным заболеванием, которые не получают/не начали антиретровирусное лечение до 1 дня исследования.
   5. Пациенты с нелеченной HCV-инфекцией или не завершившие лечение HCV-инфекции.
   6. Пациенты с пролеченной HCV-инфекцией, но с вирусной нагрузкой HCV выше уровня количественного определения.
   7. Имеет тяжелую инфекцию (требующую внутривенного лечения антибиотиками) в течение 21 дня до 1 дня цикла 1, включая, но не ограничиваясь, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
6. Имеет любое другое клинически значимое активное заболевание, метаболическую дисфункцию, находку при физикальном обследовании, измененное психическое состояние, клиническую лабораторную находку или обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказало бы использование исследуемого препарата.
7. Перенес серьезную операцию в течение 21 дня до 1 дня цикла 1 (за исключением биопсий) или ожидает необходимость серьезной операции во время лечения в исследовании.
8. Является беременной или кормящей женщиной.
9. Имеет известную гиперчувствительность к любому из компонентов AVA6103 или любому вспомогательному веществу продукта или к другим ингибиторам топоизомеразы 1 (TOP1).
10. Получал предыдущую исследуемую терапию (определяемую как лечение, для которого нет утвержденного регуляторным органом показания) в течение 5 периодов полувыведения или 28 дней (в зависимости от того, что короче) до 1 дня цикла 1.

11. Получал любое одобренное противоопухолевое лечение, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до 1 дня цикла 1, со следующим исключением:

    1. Запланировано лечение в исследовании или получено в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до 1 дня цикла 1.
    2. Пациенты, которые получили моноклональное антитело.
12. В настоящее время принимает зверобой, любые препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 или P-гликопротеина (P-gp), такие как кетоконазол, нифедипин, эритромицин и фентанил.
13. Препараты, которые являются сильными ингибиторами белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)2, MRP3 или MRP4.
14. Запланировано лечение в исследовании любыми препаратами, которые являются субстратами чувствительных CYP3A4 или полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP)1B3, и/или где эти препараты будут в системном кровотоке на начало 1 дня цикла 1. Для этого протокола это означает, что препарат не должен использоваться в течение 5 периодов полувыведения (или 5 дней, в зависимости от того, что дольше) до 1 дня цикла 1 AVA6103 и во время лечения в исследовании.
15. Получал гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или переливание эритроцитов или тромбоцитов в течение 14 дней до 1 дня цикла 1.
16. Получал лучевую терапию в течение 28 дней до 1 дня цикла 1, за исключением ограниченной паллиативной лучевой терапии, которая требует как минимум 7-дневного периода вымывания.
17. Получал живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до 1 дня цикла 1. Примечание: Если вакцина против COVID-19 вводится, это должно быть сделано >96 часов до введения AVA6103. Для фазы эскалации дозы она должна быть введена после завершения периода DLT.
18. Интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF) >470 мс, продемонстрированный как минимум двумя отдельными ЭКГ с интервалом ≥30 минут.