AVA6103 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi wybranymi nowotworami litymi (FOCUS-01)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent został w pełni poinformowany o badaniu i jest gotowy oraz zdolny do podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.

3. Pacjenci z następującymi nowotworami, u których stwierdzono dodatni wynik FAP, z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem miejscowo zaawansowanej (nieresekcyjnej) i/lub przerzutowej choroby postępującej, którzy otrzymali wszystkie standardowe lub zatwierdzone przez FDA (Food and Drug Administration) metody leczenia, lub nie kwalifikują się do tych terapii, lub odmawiają ich podjęcia

   1. Rak szyjki macicy/sromu
   2. Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC)
   3. Rak żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ)
   4. Rak trzustki (PDAC)
4. W opinii badacza, oczekiwana długość życia wynosi ≥3 miesiące.
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1.
6. Pacjent wyzdrowiał ze wszystkich ostrych efektów toksycznych poprzedniej radioterapii, chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego (objawy muszą ustąpić do stopnia CTCAE ≤1 lub powrócić do wartości wyjściowej, w zależności od tego, co jest większe. Wyjątkiem jest łysienie i neuropatia obwodowa, które mogą osiągać stopień CTCAE 2).

7. Pacjent ma odpowiednią funkcję hematologiczną (dotyczy tylko pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę):

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 10⁹ komórek/L. Pacjenci z udokumentowaną łagodną neutropenią etniczną mogą być włączeni przy bezwzględnej liczbie neutrofili ≥1,0 × 10⁹ komórek/L
   2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   3. Liczba płytek krwi ≥100 000/µL.
   4. Wskaźnik INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących bezpośrednie leki przeciwzakrzepowe.

8. Pacjent ma odpowiednią funkcję wątroby:

   1. Całkowita bilirubina ≤1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których całkowita bilirubina musi być <3 × GGN).
   2. AST i ALT ≤2,5 × GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszczalne jest <5 × GGN).
9. Pacjent ma odpowiednią funkcję nerek określoną jako klirens kreatyniny ≥60 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
10. Kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety z ≤2 latami braku miesiączki po rozpoczęciu menopauzy muszą mieć ujemny test ciążowy z krwi lub moczu w ciągu 7 dni przed cyklem 1, dniem 1.

11. Wymagania dotyczące antykoncepcji:

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na abstynencję (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik Pearla <1% rocznie) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
    2. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie 2 akceptowalnych metod antykoncepcji (wskaźnik Pearla <1% rocznie), w tym metody barierowej (ze spermicydem lub bez) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
    3. Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

12. Pacjent jest gotowy i zdolny do przestrzegania protokołu, w tym wymagań dotyczących pobierania krwi do badań PK i biopsji guza, oraz zgadza się na powrót do kliniki na wizyty kontrolne i badania.

    1. Dla pacjentów w fazie 1a lub 1b biopsja guza w trakcie leczenia jest opcjonalna.

Kryteria wykluczenia:

1. Aktywne lub podejrzewane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ocenie badacza. Pacjenci mogą nadal kwalifikować się, jeśli przerzuty do OUN zostały ostatecznie leczone radioterapią, pacjent jest bezobjawowy, nie wymaga kortykosteroidów (prednizon lub odpowiednik musi wynosić ≤10 mg/dobę) oraz wykonano powtórne obrazowanie nie wcześniej niż 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii w celu udokumentowania stabilności.
2. Pacjenci z jakąkolwiek historią aktywnego (wymagającego leczenia) innego nowotworu (z wyjątkiem raka in situ, raka skóry innego niż czerniak oraz wczesnego raka prostaty z prawidłowym antygenem swoistym dla prostaty) w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.
3. Pacjent ma istotną, niekontrolowaną chorobę współistniejącą, która może wpłynąć na przestrzeganie protokołu.
4. Historia lub objawy jakiejkolwiek innej klinicznie niestabilnej/niekontrolowanej choroby, schorzenia lub zaburzenia (w tym, ale nie ograniczając się do, sercowo-płucnych, nerkowych, metabolicznych, hematologicznych lub psychiatrycznych) innych niż pierwotny nowotwór, które w opinii badacza stanowiłyby ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócały oceny, procedury lub ukończenie badania.

5. Historia znanej infekcji definiowana jest jako:

   1. Zakażenie HIV definiowane jako: infekcja określająca AIDS w ciągu 12 miesięcy przed planowanym dniem 1 badania. Pacjenci otrzymujący leczenie antyretrowirusowe, którzy nie są ustabilizowani na leczeniu antyretrowirusowym przez ≥4 tygodnie i mają wiremię >400 kopii/mL przed dniem 1 badania.
   2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) definiowane jako: dodatni test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badań przesiewowych. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny test HBsAg i dodatni test na przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B) są uprawnieni. Pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciwko HCV są uprawnieni tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
   3. Przewlekłe HBV (HBsAg dodatnie, niewykrywalne lub niskie DNA HBV i prawidłowe ALT).
   4. Pacjenci z aktywną chorobą, którzy nie są/nie rozpoczęli leczenia antyretrowirusowego przed dniem 1 badania.
   5. Pacjenci z nieleczonym zakażeniem HCV lub którzy nie ukończyli leczenia zakażenia HCV.
   6. Pacjenci z leczonym zakażeniem HCV, ale z wiremią HCV powyżej poziomu oznaczalności.
   7. Poważna infekcja (wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi) w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dniem 1, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
6. Pacjent ma jakąkolwiek inną klinicznie istotną aktywną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego, zmieniony stan psychiczny, wynik badań laboratoryjnych lub uzasadnione podejrzenie choroby lub schorzenia, które według opinii badacza byłyby przeciwwskazaniem do stosowania leku badawczego.
7. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dniem 1 (z wyłączeniem biopsji) lub przewiduje potrzebę poważnej operacji w trakcie leczenia w badaniu.
8. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
9. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek składnik AVA6103 lub jakikolwiek składnik pomocniczy produktu lub na inne inhibitory topoizomerazy 1 (TOP1).
10. Pacjent otrzymał wcześniejszą terapię badawczą (zdefiniowaną jako leczenie, dla którego nie ma wskazania zatwierdzonego przez organ regulacyjny) w ciągu 5 okresów półtrwania lub 28 dni (w zależności od tego, co jest krótsze) przed cyklem 1, dniem 1.

11. Pacjent otrzymał jakąkolwiek zatwierdzoną terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię lub terapię hormonalną, w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze) przed cyklem 1, dniem 1, z następującym wyjątkiem:

    1. Planowane jest leczenie w trakcie badania lub zostało ono otrzymane w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze) przed cyklem 1, dniem 1.
    2. Pacjenci, którzy otrzymali przeciwciało monoklonalne.
12. Pacjent obecnie przyjmuje dziurawiec, jakiekolwiek leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 lub P-glikoproteiny (P-gp), takie jak ketokonazol, nifedypina, erytromycyna i fentanyl.
13. Leki będące silnymi inhibitorami białka oporności wielolekowej (MRP)2, MRP3 lub MRP4.
14. Planowane jest leczenie w trakcie badania jakimikolwiek lekami będącymi wrażliwymi substratami CYP3A4 lub organicznego anionowego polipeptydu transportującego (OATP)1B3, i/lub gdzie te leki będą obecne w krążeniu ogólnoustrojowym na początku cyklu 1, dnia 1. Dla tego protokołu oznacza to, że lek nie może być stosowany w ciągu 5 okresów półtrwania (lub 5 dni, w zależności od tego, co jest dłuższe) przed AVA6103 cykl 1, dzień 1 oraz w trakcie leczenia w badaniu.
15. Pacjent otrzymał czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dniem 1.
16. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dniem 1, z wyjątkiem ograniczonej paliatywnej radioterapii, która wymaga co najmniej 7-dniowego okresu karencji.
17. Pacjent otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed cyklem 1, dniem 1. Uwaga: Jeśli podano szczepionkę przeciw COVID-19, powinno to nastąpić >96 godzin przed podaniem AVA6103. W fazie eskalacji dawki powinna być podana po zakończeniu okresu DLT.
18. Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) >470 ms wykazany przez co najmniej dwa pojedyncze EKG w odstępie ≥30 minut.