AVA6103 hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk udvalgte solide tumorer (FOCUS-01)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren er fuldt informeret om undersøgelsen og er villig og i stand til at underskrive informeret samtykkeformularen (ICF).
2. Mandlige eller kvindelige deltagere, ≥18 år.

3. Deltagere med følgende tumorer, som er rapporteret at være FAP-positive, med histologisk eller cytologisk bekræftelse af en lokal avanceret (uoperabel) og/eller metastatisk progressiv sygdom, der har modtaget alle standardbehandlinger eller FDA-godkendte behandlinger, eller er uegnede til disse behandlinger, eller afviser disse behandlinger:

   1. Cervix/vulvacancer
   2. SCLC
   3. Mave/GEJ-cancer
   4. PDAC
4. Har en forventet levetid på ≥3 måneder efter forskerens mening.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
6. Har restitueret fra alle akutte toksiske virkninger af tidligere stråleterapi, kemoterapi eller kirurgiske indgreb (skal være reduceret til CTCAE grad ≤1 eller vendt tilbage til udgangsniveauet, alt efter hvad der er højest. Undtagelser inkluderer alopeci og perifer neuropati, som kan være op til CTCAE grad 2).

7. Har tilstrækkelig hematologisk funktion (gælder kun for deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulation; deltagere, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis):

   1. Absolut neutrofilantal på ≥1,5 × 10⁹ celler/L. Deltagere med dokumenteret benign etnisk neutropeni kan inkluderes med et absolut neutrofilantal på ≥1,0 × 10⁹ celler/L.
   2. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL.
   3. Blodpladeantal på ≥100.000/µL.
   4. International normaliseret ratio og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN), undtagen for deltagere på direkte virkende antikoagulation.

8. Har tilstrækkelig leverfunktion:

   1. Total bilirubin 1,5 × ULN (undtagen for deltagere med dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have total bilirubin <3 × ULN).
   2. AST og ALT ≤2,5 × ULN (hos deltagere med levermetastaser er <5 × ULN tilladt).
9. Har tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.
10. Kvinder i den fødedygtige alder og kvinder, der har haft ≥2 års amenoré efter menopausestart, skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest inden for 7 dage før Cyklus 1 Dag 1.

11. Præventionskrav:

    1. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at være afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller anvende en højeffektiv præventionsmetode (Pearl Index fejlrate <1% pr. år) under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
    2. Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende 2 acceptable præventionsmetoder (Pearl Index fejlrate <1% pr. år), inklusive en barrieremetode (med eller uden spermiedræbende middel) under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
    3. Mandlige deltagere skal acceptere at afholde sig fra sæddonation under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.

12. Deltageren er villig og i stand til at overholde protokollen, herunder eventuelle PK-blodprøvetagnings- og tumorbiopsikrav og accepterer at vende tilbage til klinikken til opfølgende besøg og undersøgelser.

    1. For deltagere i Fase 1a eller 1b er tumorbiopsi under behandling valgfri.

Eksklusionskriterier:

1. Har aktiv eller mistænkt central nervesystem (CNS) metastaser efter forskerens vurdering. Deltagere kan stadig være egne, hvis CNS-metastaser er definitivt behandlet med stråleterapi, deltageren er asymptomatisk, ikke kræver kortikosteroider (prednison eller ækvivalent skal være 10 mg/dag eller mindre) og har haft gentagen billeddannelse ikke mindre end 4 uger efter afsluttet stråleterapi for at dokumentere stabilitet.
2. Deltagere, der har nogen historie for en aktiv (krævende behandling) anden malignitet (undtagen enhver in-situ carcinoma, ikke-melanom hudcancer og tidlig prostatacancer med et normalt prostata-specifikt antigen) inden for 2 år fra studieindgang.
3. Har en signifikant, ukontrolleret, samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen.
4. Historie eller tegn på enhver anden klinisk ustabil/ukontrolleret lidelse, tilstand eller sygdom (herunder, men ikke begrænset til, kardiopulmonal, renal, metabolisk, hematologisk eller psykiatrisk) andet end deres primære malignitet, som efter forskerens mening vil udgøre en risiko for deltagers sikkerhed eller forstyrre studievurderinger, procedurer eller gennemførelse.

5. Historie for kendt infektion defineret som:

   1. HIV-infektion defineret som: En AIDS-definerende infektion inden for 12 måneder af planlagt studie Dag 1. Deltagere på antiretroviral behandling, der ikke er etableret på antiretroviral behandling i ≥4 uger og som har en viral load >400 kopier/mL før studie Dag 1.
   2. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion defineret som: en positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAG) test ved screening. Deltagere med en tidligere eller helbredt HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAG test og en positiv antistof mod hepatitis B kernantigen test) er egne. Deltagere positive for HCV-antistof er egne kun hvis polymerase kædereaktion er negativ for HCV RNA.
   3. Kronisk HBV (HBsAg positiv, ikke påviselig eller lav HBV DNA og normal ALT).
   4. Deltagere med aktiv sygdom, der ikke er på/har ikke påbegyndt antiretroviral behandling før studie Dag 1.
   5. Deltagere med ubehandlet HCV-infektion eller ikke har afsluttet behandling for HCV-infektion.
   6. Deltagere med behandlet HCV-infektion, men med en HCV viral load over kvantificeringsniveauet.
   7. Har haft en alvorlig infektion (krævende IV antibiotikabehandling) inden for 21 dage før Cyklus 1, Dag 1 inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse.
6. Har enhver anden klinisk signifikant aktiv sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund, ændret mental status, klinisk laboratoriefund eller rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der ville kontraindicere brugen af et undersøgelseslægemiddel efter forskerens mening.
7. Har haft større kirurgi inden for 21 dage før Cyklus 1, Dag 1 (undtagen biopsier) eller forventer behov for større kirurgi under studiebehandling.
8. Er en gravid eller ammende kvinde.
9. Har en kendt overfølsomhed over for nogen af komponenterne i AVA6103 eller ethvert hjælpestof i produktet eller over for andre topoisomerase 1 (TOP1) hæmmere.
10. Har modtaget tidligere undersøgelsesterapi (defineret som en behandling, for hvilken der ikke er en Regulatory Authority-godkendt indikation) inden for 5 halveringstider eller 28 dage (alt efter hvad der er kortest) af Cyklus 1 Dag 1.

11. Har modtaget enhver godkendt antikancerbehandling, inklusive kemoterapi eller hormonterapi, inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før Cyklus 1 Dag 1, med følgende undtagelse:

    1. Er planlagt til behandling under studiet eller har modtaget inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før Cyklus 1 Dag 1.
    2. Deltagere, der har modtaget et monoklonalt antistof.
12. Tager i øjeblikket Perikon, nogen lægemidler, der er stærke hæmmere eller induktorer af cytochrom P450 (CYP)3A4, CYP1A2, CYP2D6 eller P-glycoprotein (P-gp) såsom ketoconazol, Nifedipin, erythromycin og fentanyl.
13. Lægemidler, der er stærke hæmmere af multidrug resistance protein (MRP)2, MRP3 eller MRP4.
14. Er planlagt til behandling under studiet med nogen lægemidler, der er følsomme CYP3A4 eller organic anion transporting polypeptide (OATP)1B3 substrater, og/eller hvor disse lægemidler vil være i systemcirkulationen ved starten af Cyklus 1, Dag 1. For denne protokol betyder det, at lægemidlet ikke må bruges inden for 5 halveringstider (eller 5 dage, alt efter hvad der er længst) før AVA6103 Cyklus 1 Dag 1 og under studiebehandling.
15. Har modtaget granulocyt-koloni stimulerende faktor (G-CSF) eller røde blodcelle- eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før Cyklus 1 Dag 1.
16. Har modtaget stråleterapi inden for 28 dage før Cyklus 1 Dag 1, undtagen for begrænset felt palliativ stråleterapi, som kræver mindst en 7-dages washout-periode.
17. Har modtaget levende svækket vaccine inden for 30 dage før Cyklus 1 Dag 1. Bemærk: Hvis en COVID-19 vaccine administreres, skal det ske >96 timer før AVA6103 administration. For dosiseskaleringsfasen skal den administreres efter afslutning af DLT-perioden.
18. QT-interval korrigeret ved brug af Fridericias formel (QTcF) >470 ms demonstreret af mindst to enkeltstående EKG'er ≥30 minutter fra hinanden.