HAIC プラス レンバと PD-1 による、大血管または胆管浸潤を伴う進行性 HCC に対する治療

原発性肝臓がんは世界的に最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、その約75%〜85%が肝細胞がん（HCC）です。 国立がん研究センターが発表した全国がん罹患・死亡統計によると、2022年に中国では新規肝臓がん症例が367,700例発生し、がん罹患率で4位を占めました。死亡者数は316,500人に達し、がん死亡率で2位となりました。

ほとんどのHCC患者は中期から進行期で診断され、外科的切除、アブレーション、または移植を含む根治的治療に適していません。 その中でも、かなりの割合の患者が主要な血管または胆管腫瘍血栓を有しており、全生存期間（OS）の予後が不良です。 生物学的行動と解剖学的特徴に基づくと、HCCは最も一般的に門脈に浸潤し、門脈腫瘍血栓（PVTT）を引き起こし、その発生率は約44%〜62.2%です。 PVTTが発生すると、患者は急速に肝内および肝外転移、門脈圧亢進症、黄疸、腹水などを発症し、自然な全生存期間（OS）はわずか2.7〜4ヶ月です。 さらに、HCCは肝静脈、下大静脈、胆管にも関与することがあります。 このような血管浸潤を有する患者も同様に予後不良であり、短期間で肝不全や腫瘍血栓塞栓症などの生命を脅かす合併症を頻繁に発症します。 自然なOSの中央値は約3ヶ月です。

近年、進行性HCCの全身療法は大幅な進歩を遂げています。 標的療法（例：レンバチニブ）、標的療法と免疫療法の併用、および二重免疫療法を含む代表的なレジメンは、患者の転帰を著しく改善しました。 しかし、全身療法を行ったとしても、PVTT、肝静脈腫瘍血栓（HVTT）、下大静脈腫瘍血栓（IVCTT）、または胆管腫瘍血栓を併発したHCC患者は依然として予後不良です。 したがって、主要な血管または胆管腫瘍血栓を有する進行性HCCに対する効果的な一次治療戦略を特定することは、臨床的に非常に重要です。

1.1 進行性HCCの全身療法の現状 PVTT、HVTT、またはIVCTTなどの血管浸潤を有する患者に対しては、国際的な慣行として、バルセロナクリニック肝臓がん（BCLC）病期分類システムに従い、これらの症例を進行期（BCLCステージC）に分類し、一次治療として全身療法を推奨しています。 中国肝臓がん病期分類（CNLC）は、画像で確認可能な腫瘍血栓を有するが肝外転移のないHCCをCNLCステージIIIaと定義し、全身療法±TACE、外科的切除、または放射線療法を含むより包括的な治療戦略を推奨しています。肝外転移が発生すると、CNLCステージIIIbに分類され、対応する推奨レジメンは全身療法、TACE、または放射線療法です。

現在、血管浸潤および/または肝外転移を有する進行性HCCに対して、一次全身抗腫瘍療法には、ソラフェニブ、レンバチニブ、ドナフェニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、ティセリリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）、およびアテゾリズマブ＋ベバシズマブ、シンチリマブ＋ベバシズマブバイオシミラー、アパチニブ＋カムレリズマブなどの免疫併用レジメンが含まれます。

その中で、レンバチニブは新規経口血管新生阻害剤であり、主に血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）-1-3、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）-1-4、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）-β、および原がん遺伝子RETとKITを標的とします。 進行性HCCに対するレンバチニブとソラフェニブを比較したグローバル多施設共同ランダム化比較第III相REFLECT研究では、954人の適格患者がレンバチニブ群（n=478）またはソラフェニブ群（n=476）に無作為に割り付けられました。 中央値OSは、レンバチニブ群で13.6ヶ月、ソラフェニブ群で12.3ヶ月であり、非劣性生存エンドポイントを満たしました（HR 0.92、95% CI 0.79-1.06）。 修正固形腫瘍治療効果判定基準（mRECIST）評価によると、すべての二次エンドポイントもレンバチニブ群がソラフェニブ群より有意に優れていました：中央値無増悪生存期間（PFS）は7.3ヶ月対3.6ヶ月（HR 0.64、P < 0.0001）、客観的奏効率（ORR）は40.6%対12.4%（OR 5.01、P < 0.0001）。 REFLECT研究に基づき、レンバチニブは米国、日本、中国を含む複数の国で進行性HCCの一次治療として承認されています。 288人の中国人患者（中国本土、台湾、香港を含む）を対象としたREFLECTサブグループ分析では、中央値OSはレンバチニブがソラフェニブより4.8ヶ月有意に長く（15.0ヶ月対10.2ヶ月）、主にHBV関連HCCを特徴とする中国人集団がレンバチニブ治療により適している可能性を示唆しています。

プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1とPD-L1の結合によって生じる負の調節シグナルを遮断することにより、T細胞の活性化と増殖を促進し、腫瘍微小環境におけるT細胞の殺傷機能を回復させ、体の抗腫瘍免疫応答を増強します。 進行性HCC治療の分野では、ペムブロリズマブやニボルマブを含むPD-1阻害剤の有効性と安全性を、進行性HCCの一次および二次治療として探求・検証した複数のランダム化比較臨床研究があります。 CheckMate 459研究では、以前に未治療の切除不能HCCにおいて、ニボルマブはソラフェニブと比較して、中央値OS（16.4ヶ月対14.8ヶ月、P = 0.0522）およびORR（15%対7%）を数値的に改善し、良好な安全性プロファイルを示しました。 しかし、OSの差は事前に設定された統計的有意性の閾値を満たさず、PFSの改善もありませんでした（中央値3.7ヶ月対3.8ヶ月）。 RATIONALE-301研究では、ティセリリズマブはOSにおいてソラフェニブに非劣性であり、中央値OSはそれぞれ15.9ヶ月および14.1ヶ月でした（HR 0.85、P=0.0398）。 したがって、進行性HCCの一次治療としてのPD-1阻害剤は、良好な安全性とともに一定の臨床的利点をもたらすことができますが、全体的な価値は依然として比較的限られています。

この基盤に基づき、PD-1阻害剤と標的薬を中心とした進行性HCCの併用レジメンは、近年急速に進展しています。 複数の臨床研究により、標的療法と免疫療法の併用は単剤療法と比較して生存率をさらに向上させることが確認されています。 CARES-310研究は、切除不能または転移性HCCに対するカムレリズマブ＋アパチニブ対ソラフェニブの有効性と安全性を評価しました。 結果は、併用群がソラフェニブ群と比較して、PFS（中央値PFS 5.6ヶ月対3.7ヶ月、HR 0.52、P<0.0001）、OS（中央値OS 22.1ヶ月対15.2ヶ月、HR 0.62、P<0.0001）、およびORR（25.4%対5.9%、P<0.0001）において有意に優れていることを示しました。 ORIENT-32研究は、571人の患者を2:1の割合で無作為にシンチリマブ＋IBI305（ベバシズマブバイオシミラー）またはソラフェニブを受ける群に割り付けました。 結果は、ソラフェニブと比較して、シンチリマブ＋IBI305群はOS（中央値OS NR対10.4ヶ月、HR 0.57、P<0.0001）、PFS（中央値PFS 4.6ヶ月対2.8ヶ月、HR 0.56、P<0.0001）、およびORR（24%対8%、P<0.0001）において有意な臨床的利点を示し、許容可能な安全性（グレード3以上の治療関連有害事象34%対36%）を示しました。 さらに、LEAP-002研究では、レンバチニブ＋ペムブロリズマブは進行性HCCの一次治療で中央値OS 21.2ヶ月を達成しました。 レンバチニブ単独群（中央値OS 19.0ヶ月）との差は事前に設定された統計的有意性の閾値を満たしませんでしたが、併用療法は依然として有望な臨床的有効性を示しました。 CS1003-305研究も同様の結果をもたらしました。 ノファジンリマブ（PD-1阻害剤）＋レンバチニブは、プラセボ＋レンバチニブと比較して、中央値OS（21.6ヶ月対18.5ヶ月、HR 0.86、P = 0.145）の数値的に意味のある改善を示し、ORR（33.1%対18.8%）およびPFS（9.2ヶ月対6.9ヶ月）も改善しました。 全体として、標的薬とPD-1阻害剤の併用は、単剤療法を超えて進行性HCC患者の生存転帰をさらに改善し、中央値OSは20ヶ月を超え、全体的な安全性と忍容性は管理可能なままです。

しかし、現在の全身療法単独の客観的奏効率は依然として比較的低く、血管浸潤を有するHCC患者の治療における有効性のエビデンスは限られています。 発表された後ろ向き研究によると、PVTTを有するHCC患者におけるソラフェニブ単剤療法の中央値OSはわずか3.1〜6ヶ月です。 REFLECT研究では、肝占拠≥50%、明確な胆管浸潤、または主門脈浸潤などの高リスク特徴を有する患者は登録時に除外されたため、このような患者におけるレンバチニブの有効性と安全性に関する参照データが不足しています。 さらに、レンバチニブ単剤療法はBCLCステージC HCCの治療において比較的限られた有効性を示し、中央値OSはソラフェニブの10.3ヶ月に対して11.8ヶ月です。 IMbrave150研究では、ベースライン時に大血管浸潤を有する患者におけるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ治療の中央値OSはわずか14.2ヶ月であり、Vp4型PVTTを有する進行性HCC患者の中央値OSはわずか7.6ヶ月であり、予後不良を示しています。

1.2 進行性HCCにおけるHAIC±全身療法の研究進展 切除不能HCCにおいて、経動脈的化学塞栓療法（TACE）などの局所療法と併用した全身療法の有効性と安全性は、LEAP-012、EMERALD-1、CHANCE2201を含む複数の研究で実証されています。 肝動脈内注入化学療法（HAIC）は、TACEに加えて一般的に使用される別のインターベンショナル手法であり、進行性HCC、胆管がん、胆嚢がん、および結腸直腸肝転移における複数の臨床研究で実質的な治療効果を示しています。 機序的には、HAICは高い腫瘍内濃度の抗がん剤を全身毒性を低くして送達し、迅速な腫瘍縮小を可能にします。 分子標的薬はHAICと相乗効果を発揮し、化学療法耐性の克服、プラチナ輸送体との相互作用、HCCの血管透過性の増加、およびプラチナ剤の局所濃度の増強に役立ちます。 化学療法誘発性免疫原性細胞死は、ICIの抗腫瘍活性をさらに増強し、相乗効果を達成することができます。

以前の複数の研究は、進行性HCCにおける全身療法とHAICの併用の有効性と安全性を示しています。 229人の進行性HCC患者を含む後ろ向き研究では、HAIC単独と比較して、HAICとPD-1阻害剤の併用はOS（中央値OS 18.0ヶ月対14.6ヶ月、HR 0.62、P=0.018）、PFS（中央値10.0ヶ月対5.6ヶ月、HR 0.65、P=0.006）、および疾患制御率（83%対66%、P=0.006）を有意に改善しました。 2021年ESMO年次総会では、進行性HCCにおけるHAICとアパチニブおよびカムレリズマブの併用レジメンの結果が報告されました。 6ヶ月PFS率は73.7%、12ヶ月OS率は90.68%であり、中央値PFSとOSの両方が未到達でした。 グレード3有害事象の発生率は69.23%でした。 中山大学がんセンターで実施された後ろ向き研究では、進行性HCC患者に対して、レンバチニブ＋トリプリリマブ＋HAICの三重療法（N=71）は、レンバチニブ単剤療法（N=86）と比較して、PFS（11.1ヶ月対5.1ヶ月、P <0.001）およびOS（未到達対11ヶ月、P <0.001）が有意に延長しました。 さらに、3,070人の対象者を含む17の臨床研究（レンバチニブを含むTKIとHAICの併用7研究、TKIとICIとHAICの併用10研究）を含むメタアナリシスは、全身療法とHAICを併用した進行性HCC患者が、全身療法単独と比較して優れたOS（HR、0.52；95% CI、0.48-0.58）、 PFS（HR、0.54；95% CI、0.46-0.63）、 ORR（RR、2.20；95% CI、1.77-2.72）、 およびDCR（RR、1.21；95% CI、1.14-1.29） を示すことを示しました。 HAICと全身療法の併用はグレード≥3有害事象の発生率の増加につながりましたが、全体的に管理可能でした。 注目すべきは、サブグループ分析において、HAICと全身療法の併用は、PVTTを有さないHCC患者と比較して、PVTTを有する患者により大きな生存利益をもたらすように見えたことです。 肝外転移を有するHCCに対しても、HAICと全身療法の併用は良好な生存利益をもたらします。 肝外転移を有する230人の患者を対象とした後ろ向き研究では、傾向スコアマッチング後、標的療法と免疫療法とHAICの併用は、標的療法と免疫療法単独と比較して、有意に長い中央値OSおよびPFSを示しました（中央値OS 27.0ヶ月対9.0ヶ月、P < 0.001；中央値PFS 8.0ヶ月対3.0ヶ月、P = 0.001）。 ORRは2倍になり（67.3%対29.1%、P < 0.001）、グレード3/4有害事象の発生率は有意に増加しませんでした（P < 0.05）。

1.3 血管浸潤を有する進行性HCCにおけるHAIC±全身療法の研究進展 主要な血管浸潤や胆管浸潤などの高リスク特徴を有し、比較的予後不良の進行性HCC患者に対して、HAICまたはHAICと全身療法の併用は有望な有効性を示しています。 以前の研究は、PVTTを有する進行性HCC患者において、HAIC単剤療法のORRが48%から71%に達しうる一方、免疫療法などの他の手法との併用は腫瘍体積を効果的に減少させ、それにより長期的な生存転帰を改善できることを示唆しています。 2020年、北京大学がん病院で実施された後ろ向き研究は、経動脈的化学塞栓療法/経動脈的塞栓術と比較して、オキサリプラチンと5-フルオロウラシルのHAIC注入は、PVTTを有するHCC患者の生存期間を有意に延長し、中央値OSはそれぞれ20.8ヶ月および4ヶ月でした（P<0.001）。 中山大学がんセンターによる第III相臨床研究の結果は、ソラフェニブ単剤療法と比較して、オキサリプラチンと5-フルオロウラシル（FOLFOXレジメン）のHAIC注入とソラフェニブの併用は、PVTTを有するHCC患者の生存期間を有意に延長し、ORRを改善し、中央値OSはそれぞれ13.37ヶ月および7.13ヶ月（P<0.001）、ORRはそれぞれ40.8%および3%（P<0.001）でした。 北京大学がん病院からの別の前向き第II相ランダム化比較研究も、主要な門脈腫瘍血栓（Vp3/Vp4）を有するHCC患者において、オキサリプラチンと5-フルオロウラシル（3cir-OFFレジメン）のHAIC注入とソラフェニブの併用は、ソラフェニブ単剤療法と比較して生存期間を有意に延長し、中央値OSはそれぞれ16.3ヶ月および6.5ヶ月（P<0.001）であることを確認しました。同時に、mRECISTで評価されたORRも有意に改善され、それぞれ50%および3%（P<0.001）でした。

標的薬単独との併用に加えて、HAICと標的療法および免疫療法の併用の探求も行われており、かなりの治療反応、生存改善、および管理可能な安全性を示しています。 前向き第II相臨床研究では、進行性HCCに対するHAICとレンバチニブおよびトリプリリマブの併用は、中央値PFSおよび中央値OSがそれぞれ10.4ヶ月および17.9ヶ月を達成し、ORRは63.9%（RECIST v1.1）/66.7%（mRECIST）に達しました。 高リスク特徴（主門脈および/または主要侵襲葉の対側門脈枝（Vp4）への腫瘍浸潤、および/または胆管浸潤および/または肝臓の≥50%を占める腫瘍と定義）を有する患者では、中央値OSおよび中央値PFSはそれぞれ17.4ヶ月および10.4ヶ月であり、中央値OSはIMbrave150研究におけるVp4型門脈腫瘍血栓を有するHCC患者におけるアテゾリズマブ＋ベバシズマブの数値よりもはるかに高くなりました。 安全性に関しては、72.2%の患者がグレード3/4有害反応を経験しました。 同様に、高リスク特徴（Vp4、および/または胆管浸潤および/または肝臓の≥50%を占める腫瘍）を有するHCC患者を含む後ろ向き研究では、レンバチニブ＋PD-1阻害剤と比較して、HAIC＋レンバチニブ＋PD-1阻害剤群は、中央値OS（19.3ヶ月対9.8ヶ月、p <0.001）および中央値PFS（9.6ヶ月対4.9ヶ月、p <0.001）が有意に延長し、ORR（RECIST 1.1：64.1%対14.8%、p<0.001；mRECIST：76.7%対23.0%、P<0.001）が有意に改善されました。 好中球減少症、血小板減少症、ALT上昇、AST上昇、嘔吐、腹痛などの全グレード有害事象は、HAIC＋レンバチニブ＋PD-1阻害剤群で比較的高い割合で発生しましたが、適切な肝保護治療により、ほとんどの患者の肝機能は治療前のレベルに回復することができました。 進行性HCC（特に高リスク患者）に対するHAICと標的療法および免疫療法の併用の有効性の予備的検証の背景において、北京大学がん病院で実施された第II相研究は、PVTTを有するHCCの一次治療におけるHAIC＋レンバチニブ＋PD-1阻害剤対レンバチニブ＋PD-1阻害剤の有効性と安全性を探求しました。 結果は、HAIC＋レンバチニブ＋PD-1阻害剤群およびレンバチニブ＋PD-1阻害剤群の6ヶ月PFS率はそれぞれ78.8%および46.9%（P=0.013）、中央値PFSはそれぞれ12.3ヶ月および5.9ヶ月（P=0.001）、中央値TTPは15.1ヶ月対6.2ヶ月（P<0.001）、中央値OSはそれぞれ29.0ヶ月および15.7ヶ月（P=0.107）を示しました。 有害事象の発生率は両群間で類似していましたが、三重療法群はグレード3/4有害事象の発生率が比較的高くなりました（51.5%対30.3%）。 これらの前向き結果は、PVTTを有する患者の治療にHAICをレンバチニブ＋PD-1阻害剤に追加することの臨床的価値をさらに示唆しています。 さらに、下大静脈および/または右心房腫瘍血栓を有する355例のHCC症例を含む後ろ向き研究は、傾向スコアマッチング後、標的療法と免疫療法とHAICの併用を受けた患者は、標的療法と免疫療法単独（18.0ヶ月対7.5ヶ月、P<0.001）およびHAIC単独（18.5ヶ月対7.1ヶ月、P<0.001）と比較して優れた中央値OSを示すことを示唆しました。 標的療法と免疫療法（PFS：9.5ヶ月対4.4ヶ月；ORR：47.0%対21.3%、両方P<0.001）およびHAIC（PFS：9.5ヶ月対4.4ヶ月；ORR：48.8%対21.6%、両方P<0.001）と比較して、標的療法と免疫療法とHAICの併用は優れた中央値PFSおよびORRを示しました。 しかし、標的療法と免疫療法群とHAIC群の間には、OS、PFS、およびORRに有意差はありませんでした（すべてP<0.05）。 安全性の面では、標的療法と免疫療法とHAICの併用群、標的療法と免疫療法群、およびHAIC群におけるグレード3-4有害事象の発生率はそれぞれ49.8%、33.3%、および35.0%であり、併用療法の強化された有効性とともに全体的な安全性が管理可能であることを示しています。

まとめると、HAICと全身療法の併用は、肝外転移の有無にかかわらず、血管浸潤を併発した進行性HCC患者に対して、全身療法単独または局所療法単独と比較して優れた有効性を提供することができ、全体的に管理可能な安全性を有します。 現在、ガイドラインは、切除不能原発腫瘍、PVTTタイプI/II/III/IV、およびChild-Pugh A肝機能を有するHCC患者に対してHAICを推奨しており、PVTTを有する患者に対するソラフェニブとの併用がソラフェニブ単剤療法と比較して優れた有効性を持つことを認識しています。 しかし、主要な血管浸潤（PVTT/HVTT/IVCTTなど）および胆管浸潤を有する患者に対するHAICとレンバチニブおよびPD-1阻害剤の併用の有効性については、より多くのエビデンスが必要です。 本研究は、より大きなサンプルサイズの多施設共同実世界データを通じて、主要な血管浸潤（PVTT/HVTT/IVCTTなど）および胆管浸潤を有するHCC患者に対するレンバチニブおよびPD-1阻害剤±HAICの有効性と安全性をさらに検証することを目的としており、臨床実践におけるHCC治療の新しいエビデンスに基づくガイダンスを提供することを目指しています。