HAIC Mais Lenva e PD-1 para HCC Avançado com Invasão Macrovascular ou Biliar

O cancro primário do fígado é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo, sendo aproximadamente 75%-85% carcinoma hepatocelular (CHC). De acordo com as estatísticas nacionais de incidência e mortalidade por cancro divulgadas pelo Centro Nacional do Cancro, houve 367.700 novos casos de cancro do fígado na China em 2022, ocupando o quarto lugar na incidência de cancro; as mortes atingiram 316.500, ocupando o segundo lugar na mortalidade por cancro.

A maioria dos doentes com CHC são diagnosticados em fases intermédias a avançadas e não são adequados para tratamentos curativos, incluindo ressecção cirúrgica, ablação ou transplante. Entre eles, uma proporção considerável de doentes tem trombo tumoral vascular ou biliar principal, resultando num prognóstico de sobrevivência global pobre. Com base no comportamento biológico e nas características anatómicas, o CHC invade mais frequentemente a veia porta, levando a trombo tumoral da veia porta (TTVP), com uma incidência de aproximadamente 44%-62,2%. Uma vez que ocorre TTVP, os doentes podem desenvolver rapidamente metástases intra-hepáticas e extra-hepáticas, hipertensão portal, icterícia, ascite, etc., com uma sobrevivência global (SO) natural de apenas 2,7-4 meses. Além disso, o CHC também pode envolver as veias hepáticas, a veia cava inferior e os ductos biliares. Doentes com tal invasão vascular têm igualmente um prognóstico pobre, desenvolvendo frequentemente complicações potencialmente fatais, como insuficiência hepática ou embolização do trombo tumoral num curto período. A SO natural mediana é de aproximadamente 3 meses.

Nos últimos anos, a terapêutica sistémica para CHC avançado fez progressos substanciais. Regimes representativos, incluindo terapias direcionadas (por exemplo, lenvatinib), combinações de terapia direcionada com imunoterapia e imunoterapia dupla melhoraram significativamente os resultados dos doentes. No entanto, mesmo com terapia sistémica, os doentes com CHC complicado por TTVP, trombo tumoral da veia hepática (TTVH), trombo tumoral da veia cava inferior (TTVCI) ou trombo tumoral do ducto biliar continuam a ter prognósticos pobres. Consequentemente, identificar estratégias terapêuticas de primeira linha eficazes para CHC avançado com trombo tumoral vascular ou biliar principal é de grande importância clínica.

1.1 Estado Atual da Terapêutica Sistémica para CHC Avançado Para doentes com invasão vascular, como TTVP, TTVH ou TTVCI, a prática internacional, seguindo o sistema de estadiamento Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), classifica geralmente estes casos como estádio avançado (estádio C do BCLC) e recomenda terapia sistémica como tratamento de primeira linha. O estadiamento Chinês do Cancro do Fígado (CNLC) define CHC com trombo tumoral visível por imagem, mas sem metástase extra-hepática, como estádio CNLC IIIa, recomendando estratégias de tratamento mais abrangentes, incluindo terapia sistémica ± TACE, ressecção cirúrgica ou radioterapia; uma vez que ocorre metástase extra-hepática, é classificado como estádio CNLC IIIb, com os regimes recomendados correspondentes sendo terapia sistémica, TACE ou radioterapia.

Atualmente, para CHC avançado com invasão vascular e/ou metástase extra-hepática, a terapia antitumoral sistémica de primeira linha inclui inibidores da tirosina quinase (TKIs) como sorafenib, lenvatinib e donafenib, inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) como tislelizumab, e regimes combinados de imunoterapia como atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + biossimilar de bevacizumab e apatinib + camrelizumab.

Entre eles, lenvatinib é um novo inibidor oral da angiogénese que visa principalmente os recetores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1-3, recetores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR)-1-4, recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR)-β, bem como os proto-oncogenes RET e KIT. No estudo global multicêntrico randomizado controlado de fase III REFLECT, comparando lenvatinib com sorafenib para CHC avançado, 954 doentes elegíveis foram aleatoriamente atribuídos ao grupo lenvatinib (n=478) ou ao grupo sorafenib (n=476). A SO mediana foi de 13,6 meses no grupo lenvatinib e 12,3 meses no grupo sorafenib, cumprindo o endpoint de sobrevivência de não inferioridade (HR 0,92, IC 95% 0,79-1,06). De acordo com a avaliação dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos modificados (mRECIST), todos os endpoints secundários também foram significativamente melhores no grupo lenvatinib do que no grupo sorafenib: a sobrevivência livre de progressão (SLP) mediana foi de 7,3 meses versus 3,6 meses (HR 0,64, P < 0,0001), e a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 40,6% versus 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Com base no estudo REFLECT, lenvatinib foi aprovado para o tratamento de primeira linha de CHC avançado em vários países, incluindo Estados Unidos, Japão e China. Na análise de subgrupo REFLECT de 288 doentes chineses (incluindo China continental, Taiwan e Hong Kong), a SO mediana foi significativamente mais longa com lenvatinib do que com sorafenib em 4,8 meses (15,0 meses vs 10,2 meses), sugerindo que a população chinesa, caracterizada predominantemente por CHC relacionado com VHB, pode ser mais adequada para o tratamento com lenvatinib.

Os inibidores de checkpoint imunológico da Proteína 1 da Morte Programada (PD-1) promovem a ativação e proliferação de células T ao bloquear os sinais regulatórios negativos gerados pela ligação de PD-1 e PD-L1, restaurando assim a função de eliminação das células T no microambiente tumoral e aumentando a resposta imunitária antitumoral do corpo. No campo do tratamento do CHC avançado, múltiplos estudos clínicos randomizados controlados exploraram e validaram a eficácia e segurança dos inibidores de PD-1, incluindo pembrolizumab e nivolumab, para o tratamento de primeira e segunda linha do CHC avançado. O estudo CheckMate 459 mostrou que, em CHC irressecável previamente não tratado, nivolumab melhorou numericamente a SO mediana (16,4 meses vs 14,8 meses, P = 0,0522) e a TRO (15% vs 7%) em comparação com sorafenib, com um perfil de segurança favorável. No entanto, a diferença na SO não atingiu o limiar pré-especificado para significância estatística, e não houve melhoria na SLP (mediana 3,7 meses vs 3,8 meses). O estudo RATIONALE-301 mostrou que tislelizumab foi não inferior a sorafenib em SO, com SO mediana de 15,9 meses e 14,1 meses, respetivamente (HR 0,85, P=0,0398). Assim, os inibidores de PD-1 como tratamento de primeira linha para CHC avançado podem trazer certos benefícios clínicos com boa segurança, mas o valor global permanece relativamente limitado.

Com base nisto, os regimes combinados para CHC avançado centrados em inibidores de PD-1 mais agentes direcionados avançaram rapidamente nos últimos anos. Múltiplos estudos clínicos confirmaram que a terapia direcionada combinada com imunoterapia melhora ainda mais a sobrevivência em comparação com a monoterapia. O estudo CARES-310 avaliou a eficácia e segurança de camrelizumab mais apatinib versus sorafenib para CHC irressecável ou metastático. Os resultados mostraram que o grupo de combinação foi significativamente superior ao grupo sorafenib em SLP (SLP mediana 5,6 meses vs 3,7 meses, HR 0,52, P<0,0001), SO (SO mediana 22,1 meses vs 15,2 meses, HR 0,62, P<0,0001) e TRO (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). O estudo ORIENT-32 recrutou 571 doentes que foram randomizados 2:1 para receber sintilimab mais IBI305 (um biossimilar de bevacizumab) ou sorafenib. Os resultados mostraram que, comparado com sorafenib, o grupo sintilimab+IBI305 teve benefício clínico significativo em SO (SO mediana NR vs. 10,4 meses, HR 0,57, P<0,0001), SLP (SLP mediana 4,6 meses vs. 2,8 meses, HR 0,56, P<0,0001) e TRO (24% vs. 8%, P<0,0001), com segurança aceitável (eventos adversos relacionados com tratamento de grau 3 ou superior 34% vs 36%). Além disso, no estudo LEAP-002, lenvatinib mais pembrolizumab alcançou uma SO mediana de 21,2 meses no tratamento de primeira linha do CHC avançado. Embora a diferença versus o braço lenvatinib (SO mediana 19,0 meses) não tenha atingido o limiar pré-especificado para significância estatística, a combinação ainda demonstrou eficácia clínica encorajadora. O estudo CS1003-305 obteve achados semelhantes. Nofazinlimab (um inibidor de PD-1) mais lenvatinib, comparado com placebo mais lenvatinib, mostrou uma melhoria numericamente significativa na SO mediana (21,6 meses vs 18,5 meses, HR 0,86, P = 0,145), juntamente com TRO melhorada (33,1% vs 18,8%) e SLP (9,2 meses vs 6,9 meses). No geral, a combinação de agentes direcionados e inibidores de PD-1 melhorou ainda mais os resultados de sobrevivência para doentes com CHC avançado além da monoterapia, com SO mediana excedendo 20 meses e a segurança global e tolerabilidade permanecendo manejáveis.

No entanto, a taxa de resposta objetiva da terapia sistémica atual isoladamente permanece relativamente baixa, e a evidência de eficácia no tratamento de doentes com CHC com invasão vascular permanece limitada. De acordo com estudos retrospetivos publicados, a SO mediana com monoterapia de sorafenib em doentes com CHC com TTVP é de apenas 3,1 a 6 meses. No estudo REFLECT, doentes com características de alto risco, como ocupação hepática ≥50%, invasão definida do ducto biliar ou invasão da veia porta principal, foram excluídos no recrutamento, resultando numa falta de dados de referência sobre a eficácia e segurança de lenvatinib nesses doentes. Além disso, a monoterapia com lenvatinib mostra eficácia relativamente limitada no tratamento de CHC em estádio C do BCLC, com uma SO mediana de 11,8 meses versus 10,3 meses para sorafenib.11 No estudo IMbrave150, a SO mediana de doentes com invasão macrovascular na linha de base tratados com atezolizumab mais bevacizumab foi de apenas 14,2 meses, enquanto a SO mediana de doentes com CHC avançado com TTVP tipo Vp4 foi de apenas 7,6 meses, indicando prognóstico pobre.

1.2 Progresso da Investigação de HAIC ± Terapêutica Sistémica em CHC Avançado Em CHC irressecável, a eficácia e segurança da terapia sistémica combinada com terapia local, como quimioembolização transarterial (TACE), foram demonstradas em múltiplos estudos, incluindo LEAP-012, EMERALD-1 e CHANCE2201. A quimioterapia por infusão arterial hepática (HAIC), outra modalidade intervencionista comumente usada além do TACE, mostrou atividade terapêutica substancial em múltiplos estudos clínicos para CHC avançado, colangiocarcinoma, cancro da vesícula biliar e metástases hepáticas colorretais. Mecanicamente, o HAIC fornece altas concentrações intratumorais de fármacos anticancerígenos com menor toxicidade sistémica, permitindo redução tumoral rápida. Agentes moleculares direcionados podem sinergizar com HAIC para ajudar a superar a quimiorresistência, interagir com transportadores de platina, aumentar a permeabilidade vascular no CHC e aumentar a concentração local de agentes de platina. A morte celular imunogénica induzida por quimioterapia pode aumentar ainda mais a atividade antitumoral dos ICIs, alcançando efeitos sinérgicos.

Múltiplos estudos anteriores indicaram a eficácia e segurança da terapia sistémica combinada com HAIC em CHC avançado. Um estudo retrospetivo incluindo 229 doentes com CHC avançado mostrou que HAIC combinado com inibidores de PD-1 melhorou significativamente a SO (SO mediana 18,0 meses vs. 14,6 meses, HR 0,62, P=0,018), SLP (mediana 10,0 meses vs. 5,6 meses, HR 0,65, P=0,006) e taxa de controlo da doença (83% vs 66%, P=0,006) em comparação com HAIC isoladamente. No Congresso Anual da ESMO 2021, foram relatados resultados para o regime de HAIC combinado com apatinib e camrelizumab em CHC avançado. A taxa de SLP aos 6 meses foi de 73,7%, a taxa de SO aos 12 meses foi de 90,68%, e tanto a SLP mediana como a SO não foram atingidas. A incidência de eventos adversos de grau 3 foi de 69,23%. Num estudo retrospetivo conduzido pelo Centro de Cancro da Universidade Sun Yat-sen, para doentes com CHC avançado, a tripla terapia lenvatinib + toripalimab + HAIC (N=71) mostrou SLP significativamente prolongada (11,1 meses vs 5,1 meses, P <0,001) e SO (não atingida vs 11 meses, P <0,001) em comparação com a monoterapia com lenvatinib (N=86). Além disso, uma meta-análise incluindo 17 estudos clínicos (7 estudos de HAIC combinado com TKIs incluindo lenvatinib, 10 estudos de HAIC combinado com TKIs e ICIs) envolvendo 3.070 sujeitos mostrou que doentes com CHC avançado recebendo HAIC combinado com terapia sistémica tiveram SO superior (HR, 0,52; IC 95%, 0,48-0,58), SLP (HR, 0,54; IC 95%, 0,46-0,63), TRO (RR, 2,20; IC 95%, 1,77-2,72), e TCD (RR, 1,21; IC 95%, 1,14-1,29) em comparação com terapia sistémica isoladamente. Embora HAIC combinado com terapia sistémica tenha levado a um aumento da incidência de eventos adversos de grau ≥3, foi globalmente manejável. Notavelmente, na análise de subgrupo, HAIC combinado com terapia sistémica pareceu fornecer maior benefício de sobrevivência para doentes com TTVP em comparação com doentes com CHC sem TTVP. Para CHC com metástases extra-hepáticas, HAIC combinado com terapia sistémica também confere benefícios de sobrevivência favoráveis. Num estudo retrospetivo de 230 doentes com metástases extra-hepáticas, após emparelhamento por pontuação de propensão, HAIC mais terapia direcionada e imunoterapia teve SO mediana e SLP significativamente mais longas em comparação com terapia direcionada mais imunoterapia isoladamente (SO mediana 27,0 meses vs 9,0 meses, P < 0,001; SLP mediana 8,0 meses vs 3,0 meses, P = 0,001). A TRO duplicou (67,3 por cento vs 29,1 por cento, P < 0,001), e a incidência de eventos adversos de grau 3/4 não aumentou significativamente (P < 0,05).

1.3 Progresso da Investigação de HAIC ± Terapêutica Sistémica em CHC Avançado com Invasão Vascular Para doentes com CHC avançado com características de alto risco, como invasão vascular principal e invasão do ducto biliar com prognóstico relativamente pobre, HAIC ou HAIC combinado com terapia sistémica mostrou eficácia promissora. Estudos anteriores sugerem que em doentes com CHC avançado com TTVP, a TRO da monoterapia com HAIC pode atingir 48% a 71%, enquanto a combinação com imunoterapia e outras modalidades pode reduzir efetivamente o volume tumoral, melhorando assim os resultados de sobrevivência a longo prazo. Em 2020, um estudo retrospetivo conduzido pelo Hospital de Cancro da Universidade de Pequim mostrou que, comparado com quimioembolização transarterial/embolização transarterial, a infusão de HAIC de oxaliplatina e 5-fluorouracil prolongou significativamente o tempo de sobrevivência em doentes com CHC com TTVP, com SO mediana de 20,8 meses e 4 meses, respetivamente (P<0,001). Resultados de um estudo clínico de fase III do Centro de Cancro da Universidade Sun Yat-sen mostraram que, comparado com monoterapia de sorafenib, a infusão de HAIC de oxaliplatina e 5-fluorouracil (regime FOLFOX) combinada com sorafenib prolongou significativamente o tempo de sobrevivência e melhorou a TRO em doentes com CHC com TTVP, com SO mediana de 13,37 meses e 7,13 meses, respetivamente (P<0,001), e TRO de 40,8% e 3%, respetivamente (P<0,001). Outro estudo prospetivo randomizado controlado de fase II do Hospital de Cancro da Universidade de Pequim também confirmou que a infusão de HAIC de oxaliplatina e 5-fluorouracil (regime 3cir-OFF) combinada com sorafenib prolongou significativamente o tempo de sobrevivência em comparação com monoterapia de sorafenib em doentes com CHC com trombo tumoral principal da veia porta (Vp3/Vp4), com SO mediana de 16,3 meses e 6,5 meses, respetivamente (P<0,001); entretanto, a TRO avaliada por mRECIST também melhorou significativamente, sendo 50% e 3%, respetivamente (P<0,001).

Além da combinação com agentes direcionados isoladamente, a exploração de HAIC combinado com terapia direcionada e imunoterapia também foi conduzida, mostrando resposta de tratamento considerável, melhoria da sobrevivência e segurança manejável. Num estudo clínico prospetivo de fase II, HAIC combinado com lenvatinib e toripalimab para CHC avançado alcançou SLP mediana e SO mediana de 10,4 meses e 17,9 meses, respetivamente, com TRO atingindo 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). Em doentes com características de alto risco (definidas como invasão tumoral da veia porta principal e/ou ramos da veia porta contralaterais ao lóbulo principal envolvido (Vp4), e/ou invasão do ducto biliar e/ou tumor ocupando ≥50% do fígado), a SO mediana e a SLP mediana foram de 17,4 meses e 10,4 meses, respetivamente, com SO mediana numericamente muito superior à de atezolizumab mais bevacizumab em doentes com CHC com trombo tumoral da veia porta tipo Vp4 no estudo IMbrave150. Quanto à segurança, 72,2% dos doentes experienciaram reações adversas de grau 3/4. Da mesma forma, num estudo retrospetivo incluindo doentes com CHC com características de alto risco (Vp4, e/ou invasão do ducto biliar e/ou tumor ocupando ≥50% do fígado), comparado com lenvatinib + inibidor de PD-1, o grupo HAIC + lenvatinib + inibidor de PD-1 mostrou SO mediana significativamente prolongada (19,3 meses vs. 9,8 meses, p <0,001) e SLP mediana (9,6 meses vs. 4,9 meses, p <0,001), com TRO significativamente melhorada (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001). Eventos adversos de qualquer grau, como neutropenia, trombocitopenia, elevação de ALT, elevação de AST, vómitos e dor abdominal, ocorreram a taxas relativamente mais altas no grupo HAIC + lenvatinib + inibidor de PD-1, mas com tratamento hepatoprotetor apropriado, a função hepática da maioria dos doentes poderia recuperar para os níveis pré-tratamento. No contexto da validação preliminar da eficácia de HAIC combinado com terapia direcionada e imunoterapia para CHC avançado (especialmente doentes de alto risco), um estudo de fase II conduzido pelo Hospital de Cancro da Universidade de Pequim explorou a eficácia e segurança de HAIC + lenvatinib + inibidor de PD-1 versus lenvatinib + inibidor de PD-1 para tratamento de primeira linha de CHC com TTVP. Os resultados mostraram que as taxas de SLP aos 6 meses para o grupo HAIC + lenvatinib + inibidor de PD-1 e o grupo lenvatinib + inibidor de PD-1 foram 78,8% e 46,9%, respetivamente (P=0,013), com SLP mediana de 12,3 meses e 5,9 meses, respetivamente (P=0,001), TTP mediana de 15,1 meses versus 6,2 meses (P<0,001), e SO mediana de 29,0 meses e 15,7 meses, respetivamente (P=0,107). A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos, mas o grupo de tripla terapia teve uma incidência relativamente mais alta de eventos adversos de grau 3/4 (51,5% vs 30,3%). Estes resultados prospetivos sugerem ainda mais o valor clínico de adicionar HAIC a lenvatinib + inibidor de PD-1 para tratar doentes com TTVP. Além disso, um estudo retrospetivo incluindo 355 casos de CHC com trombo tumoral da veia cava inferior e/ou aurícula direita sugeriu que, após emparelhamento por pontuação de propensão, doentes recebendo terapia direcionada mais imunoterapia combinada com HAIC tiveram SO mediana superior em comparação com terapia direcionada mais imunoterapia isoladamente (18,0 meses vs. 7,5 meses, P<0,001) e HAIC isoladamente (18,5 meses vs. 7,1 meses, P<0,001). Comparado com terapia direcionada mais imunoterapia (SLP: 9,5 meses vs. 4,4 meses; TRO: 47,0% vs. 21,3%, ambos P<0,001) e HAIC (SLP: 9,5 meses vs. 4,4 meses; TRO: 48,8% vs. 21,6%, ambos P<0,001), terapia direcionada mais imunoterapia combinada com HAIC teve SLP mediana e TRO superiores. No entanto, não houve diferenças significativas na SO, SLP e TRO entre o grupo de terapia direcionada mais imunoterapia e o grupo HAIC (todos P<0,05). Em termos de segurança, a incidência de eventos adversos de grau 3-4 no grupo de terapia direcionada mais imunoterapia combinada com HAIC, grupo de terapia direcionada mais imunoterapia e grupo HAIC foram 49,8%, 33,3% e 35,0%, respetivamente, indicando que a segurança global permanece manejável juntamente com a eficácia aumentada da terapia combinada.

Em resumo, a combinação de HAIC com terapia sistémica pode fornecer eficácia superior em comparação com terapia sistémica isoladamente ou terapia local isoladamente para doentes com CHC avançado complicado por invasão vascular, independentemente de terem metástase extra-hepática, com segurança global manejável. Atualmente, as diretrizes recomendaram HAIC para doentes com CHC com tumores primários irressecáveis, TTVP tipo I/II/III/IV e função hepática Child-Pugh A, e reconhecem que a sua combinação com sorafenib para doentes com TTVP tem eficácia superior em comparação com monoterapia de sorafenib. No entanto, ainda é necessária mais evidência quanto à eficácia de HAIC combinado com lenvatinib e inibidores de PD-1 para doentes com invasão vascular principal (incluindo TTVP/TTVH/TTVCI, etc.) e invasão do ducto biliar. Este estudo visa validar ainda mais a eficácia e segurança de lenvatinib e inibidores de PD-1 ± HAIC para doentes com CHC com invasão vascular principal (incluindo TTVP/TTVH/TTVCI, etc.) e invasão do ducto biliar através de dados do mundo real multicêntricos de maior tamanho amostral, com o objetivo de fornecer nova orientação baseada em evidências para o tratamento de CHC na prática clínica.