HAIC联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗伴大血管或胆管侵犯的晚期肝癌

原发性肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中约75%-85%为肝细胞癌（HCC）。根据国家癌症中心发布的全国癌症发病与死亡统计数据，2022年中国肝癌新发病例36.77万例，位居癌症发病率第四位；死亡病例31.65万例，位居癌症死亡率第二位。

大多数HCC患者确诊时已处于中晚期，不适合接受包括手术切除、消融或移植在内的根治性治疗。其中，相当一部分患者存在大血管或胆管癌栓，导致总体生存预后较差。基于生物学行为和解剖学特征，HCC最常侵犯门静脉，形成门静脉癌栓（PVTT），发生率约为44%-62.2%。一旦发生PVTT，患者可迅速出现肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水等，自然总生存期（OS）仅2.7-4个月。此外，HCC也可累及肝静脉、下腔静脉和胆管。存在此类血管侵犯的患者同样预后不良，常在短期内发生肝功能衰竭或癌栓栓塞等危及生命的并发症，中位自然OS约为3个月。

近年来，晚期HCC的系统治疗取得了显著进展。以靶向治疗（如仑伐替尼）、靶向联合免疫治疗以及双免疫治疗为代表的方案显著改善了患者预后。然而，即使接受系统治疗，合并PVTT、肝静脉癌栓（HVTT）、下腔静脉癌栓（IVCTT）或胆管癌栓的HCC患者预后仍然较差。因此，针对伴有大血管或胆管癌栓的晚期HCC，探寻有效的一线治疗策略具有重要的临床意义。

1.1 晚期HCC系统治疗现状 对于存在PVTT、HVTT或IVCTT等血管侵犯的患者，国际实践通常依据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统将其归类为晚期（BCLC C期），并推荐系统治疗作为一线治疗。中国肝癌分期（CNLC）将影像学可见癌栓但无肝外转移的HCC定义为CNLC IIIa期，推荐更全面的治疗策略，包括系统治疗±TACE、手术切除或放疗；一旦出现肝外转移，则归类为CNLC IIIb期，相应推荐方案为系统治疗、TACE或放疗。

目前，对于存在血管侵犯和/或肝外转移的晚期HCC，一线系统抗肿瘤治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），替雷利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICIs），以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗等免疫联合方案。

其中，仑伐替尼是一种新型口服血管生成抑制剂，主要靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1-4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β，以及原癌基因RET和KIT。在全球多中心随机对照III期REFLECT研究中，比较了仑伐替尼与索拉非尼治疗晚期HCC的疗效，954例符合条件的患者被随机分配至仑伐替尼组（n=478）或索拉非尼组（n=476）。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，达到了非劣效性生存终点（HR 0.92，95% CI 0.79-1.06）。根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估，所有次要终点在仑伐替尼组也显著优于索拉非尼组：中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月 vs 3.6个月（HR 0.64，P < 0.0001），客观缓解率（ORR）分别为40.6% vs 12.4%（OR 5.01，P < 0.0001）。基于REFLECT研究，仑伐替尼已在美国、日本、中国等多个国家获批用于晚期HCC的一线治疗。在REFLECT研究的288例中国患者（包括中国大陆、台湾和香港）亚组分析中，仑伐替尼的中位OS较索拉非尼显著延长4.8个月（15.0个月 vs 10.2个月），提示以HBV相关HCC为主的中国人群可能更适合仑伐替尼治疗。

程序性死亡蛋白1（PD-1）免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1结合产生的负性调控信号，促进T细胞活化和增殖，从而恢复T细胞在肿瘤微环境中的杀伤功能，增强机体抗肿瘤免疫应答。在晚期HCC治疗领域，多项随机对照临床研究探索并验证了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂用于晚期HCC一线及二线治疗的疗效和安全性。CheckMate 459研究显示，在既往未接受过治疗的不可切除HCC中，与索拉非尼相比，纳武利尤单抗在数值上改善了中位OS（16.4个月 vs 14.8个月，P = 0.0522）和ORR（15% vs 7%），且安全性良好。然而，OS差异未达到预设的统计学显著性阈值，且PFS无改善（中位PFS 3.7个月 vs 3.8个月）。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗在OS方面非劣效于索拉非尼，中位OS分别为15.9个月和14.1个月（HR 0.85，P=0.0398）。因此，PD-1抑制剂作为晚期HCC的一线治疗可带来一定的临床获益且安全性良好，但总体价值仍相对有限。

在此基础上，以PD-1抑制剂联合靶向药物为核心的晚期HCC联合方案近年来进展迅速。多项临床研究证实，靶向治疗联合免疫治疗较单药治疗进一步改善了生存。CARES-310研究评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗不可切除或转移性HCC的疗效和安全性。结果显示，联合组在PFS（中位PFS 5.6个月 vs 3.7个月，HR 0.52，P<0.0001）、OS（中位OS 22.1个月 vs 15.2个月，HR 0.62，P<0.0001）和ORR（25.4% vs 5.9%，P<0.0001）方面均显著优于索拉非尼组。ORIENT-32研究纳入571例患者，按2:1随机分配至信迪利单抗联合IBI305（一种贝伐珠单抗生物类似药）组或索拉非尼组。结果显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗+IBI305组在OS（中位OS NR vs. 10.4个月，HR 0.57，P<0.0001）、PFS（中位PFS 4.6个月 vs. 2.8个月，HR 0.56，P<0.0001）和ORR（24% vs. 8%，P<0.0001）方面均有显著的临床获益，且安全性可接受（3级或以上治疗相关不良事件发生率34% vs 36%）。此外，在LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期HCC一线治疗中取得了21.2个月的中位OS。尽管与仑伐替尼单药组（中位OS 19.0个月）的差异未达到预设的统计学显著性阈值，但联合方案仍显示出鼓舞人心的临床疗效。CS1003-305研究也得出了类似结果。诺法利木单抗（一种PD-1抑制剂）联合仑伐替尼与安慰剂联合仑伐替尼相比，在数值上改善了中位OS（21.6个月 vs 18.5个月，HR 0.86，P = 0.145），同时ORR（33.1% vs 18.8%）和PFS（9.2个月 vs 6.9个月）也有所提高。总体而言，靶向药物联合PD-1抑制剂在单药治疗基础上进一步改善了晚期HCC患者的生存结局，中位OS超过20个月，总体安全性和耐受性仍可管理。

然而，当前单纯系统治疗的客观缓解率仍相对较低，且治疗存在血管侵犯的HCC患者的疗效证据有限。根据已发表的回顾性研究，索拉非尼单药治疗合并PVTT的HCC患者中位OS仅为3.1至6个月。在REFLECT研究中，入组时排除了肝占位≥50%、明确胆管侵犯或主要门静脉侵犯等高危特征患者，导致缺乏仑伐替尼在此类患者中疗效和安全性的参考数据。此外，仑伐替尼单药治疗BCLC C期HCC的疗效相对有限，中位OS为11.8个月，而索拉非尼为10.3个月。在IMbrave150研究中，基线存在大血管侵犯的患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的中位OS仅为14.2个月，而晚期HCC患者中Vp4型PVTT的中位OS仅为7.6个月，表明预后不良。

1.2 HAIC±系统治疗在晚期HCC中的研究进展 在不可切除HCC中，系统治疗联合经动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗的疗效和安全性已在多项研究中得到证实，包括LEAP-012、EMERALD-1和CHANCE2201。肝动脉灌注化疗（HAIC）是除TACE外另一种常用的介入治疗方式，在晚期HCC、胆管癌、胆囊癌和结直肠肝转移的多个临床研究中显示出显著的治疗活性。从机制上讲，HAIC能够以较低的全身毒性向肿瘤内输送高浓度的抗癌药物，从而实现快速减瘤。分子靶向药物可与HAIC协同作用，有助于克服化疗耐药，与铂类转运蛋白相互作用，增加HCC血管通透性，并提高铂类药物的局部浓度。化疗诱导的免疫原性细胞死亡可进一步增强ICIs的抗肿瘤活性，实现协同效应。

多项既往研究已表明系统治疗联合HAIC在晚期HCC中的疗效和安全性。一项纳入229例晚期HCC患者的回顾性研究显示，与单纯HAIC相比，HAIC联合PD-1抑制剂显著改善了OS（中位OS 18.0个月 vs. 14.6个月，HR 0.62，P=0.018）、PFS（中位PFS 10.0个月 vs. 5.6个月，HR 0.65，P=0.006）和疾病控制率（83% vs 66%，P=0.006）。在2021年ESMO年会上，报告了HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC的结果。6个月PFS率为73.7%，12个月OS率为90.68%，中位PFS和OS均未达到。3级不良事件发生率为69.23%。在中山大学肿瘤防治中心进行的一项回顾性研究中，对于晚期HCC患者，仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC三联疗法（N=71）与仑伐替尼单药治疗（N=86）相比，PFS（11.1个月 vs 5.1个月，P <0.001）和OS（未达到 vs 11个月，P <0.001）显著延长。此外，一项纳入17项临床研究（7项为HAIC联合包括仑伐替尼在内的TKIs，10项为HAIC联合TKIs和ICIs）的荟萃分析，涉及3070名受试者，结果显示，接受HAIC联合系统治疗的晚期HCC患者较单纯系统治疗具有更优的OS（HR, 0.52; 95% CI, 0.48-0.58）、PFS（HR, 0.54; 95% CI, 0.46-0.63）、ORR（RR, 2.20; 95% CI, 1.77-2.72）和DCR（RR, 1.21; 95% CI, 1.14-1.29）。尽管HAIC联合系统治疗导致≥3级不良事件发生率增加，但总体可管理。值得注意的是，在亚组分析中，与无PVTT的HCC患者相比，HAIC联合系统治疗似乎为PVTT患者提供了更大的生存获益。对于伴有肝外转移的HCC，HAIC联合系统治疗也能带来良好的生存获益。在一项纳入230例肝外转移患者的回顾性研究中，经过倾向评分匹配后，HAIC加靶向治疗和免疫治疗与单纯靶向治疗加免疫治疗相比，中位OS和PFS显著延长（中位OS 27.0个月 vs 9.0个月，P < 0.001；中位PFS 8.0个月 vs 3.0个月，P = 0.001）。ORR翻倍（67.3% vs 29.1%，P < 0.001），且3/4级不良事件发生率未显著增加（P < 0.05）。

1.3 HAIC±系统治疗在伴有血管侵犯的晚期HCC中的研究进展 对于存在大血管侵犯、胆管侵犯等高危特征且预后相对较差的晚期HCC患者，HAIC或HAIC联合系统治疗已显示出良好的疗效。先前研究表明，在伴有PVTT的晚期HCC患者中，HAIC单药治疗的ORR可达48%至71%，而联合免疫治疗等方式可有效缩小肿瘤体积，从而改善长期生存结局。2020年，北京大学肿瘤医院进行的一项回顾性研究显示，与经动脉化疗栓塞/经动脉栓塞相比，HAIC输注奥沙利铂和5-氟尿嘧啶显著延长了伴有PVTT的HCC患者的生存时间，中位OS分别为20.8个月和4个月（P<0.001）。中山大学肿瘤防治中心的一项III期临床研究结果显示，与索拉非尼单药治疗相比，HAIC输注奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（FOLFOX方案）联合索拉非尼显著延长了伴有PVTT的HCC患者的生存时间并提高了ORR，中位OS分别为13.37个月和7.13个月（P<0.001），ORR分别为40.8%和3%（P<0.001）。北京大学肿瘤医院的另一项前瞻性II期随机对照研究也证实，在伴有主要门静脉癌栓（Vp3/Vp4）的HCC患者中，HAIC输注奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（3cir-OFF方案）联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗相比显著延长了生存时间，中位OS分别为16.3个月和6.5个月（P<0.001）；同时，根据mRECIST评估的ORR也显著提高，分别为50%和3%（P<0.001）。

除了单独联合靶向药物外，也探索了HAIC联合靶向治疗和免疫治疗，显示出可观的疗效反应、生存改善和可管理的安全性。在一项前瞻性II期临床研究中，HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗治疗晚期HCC，中位PFS和中位OS分别为10.4个月和17.9个月，ORR达到63.9%（RECIST v1.1）/66.7%（mRECIST）。在高危特征患者（定义为肿瘤侵犯主要门静脉和/或主要受累叶对侧门静脉分支（Vp4），和/或胆管侵犯，和/或肿瘤占据肝脏≥50%）中，中位OS和中位PFS分别为17.4个月和10.4个月，中位OS数值上远高于IMbrave150研究中Vp4型门静脉癌栓HCC患者接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的中位OS。安全性方面，72.2%的患者发生了3/4级不良反应。同样，在一项纳入高危特征（Vp4，和/或胆管侵犯，和/或肿瘤占据肝脏≥50%）HCC患者的回顾性研究中，与仑伐替尼+PD-1抑制剂相比，HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂组的中位OS（19.3个月 vs. 9.8个月，p <0.001）和中位PFS（9.6个月 vs. 4.9个月，p <0.001）显著延长，ORR显著提高（RECIST 1.1: 64.1% vs.14.8%，p<0.001；mRECIST: 76.7% vs. 23.0%，P<0.001）。HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂组中，中性粒细胞减少、血小板减少、ALT升高、AST升高、呕吐、腹痛等任意级别不良事件发生率相对较高，但经过适当的保肝治疗，大多数患者的肝功能可恢复至治疗前水平。在HAIC联合靶向治疗和免疫治疗对晚期HCC（尤其是高危患者）疗效得到初步验证的背景下，北京大学肿瘤医院进行的一项II期研究探索了HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂对比仑伐替尼+PD-1抑制剂一线治疗伴有PVTT的HCC的疗效和安全性。结果显示，HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂组和仑伐替尼+PD-1抑制剂组的6个月PFS率分别为78.8%和46.9%（P=0.013），中位PFS分别为12.3个月和5.9个月（P=0.001），中位TTP分别为15.1个月 vs 6.2个月（P<0.001），中位OS分别为29.0个月和15.7个月（P=0.107）。两组不良事件发生率相似，但三联疗法组3/4级不良事件发生率相对较高（51.5% vs 30.3%）。这些前瞻性结果进一步提示了在仑伐替尼+PD-1抑制剂基础上加用HAIC治疗PVTT患者的临床价值。此外，一项纳入355例下腔静脉和/或右心房癌栓HCC病例的回顾性研究表明，经过倾向评分匹配后，接受靶向治疗加免疫治疗联合HAIC的患者，与单纯靶向治疗加免疫治疗相比（18.0个月 vs. 7.5个月，P<0.001）以及单纯HAIC相比（18.5个月 vs. 7.1个月，P<0.001），中位OS更优。与靶向治疗加免疫治疗（PFS: 9.5个月 vs. 4.4个月；ORR: 47.0% vs. 21.3%，均P<0.001）和HAIC（PFS: 9.5个月 vs. 4.4个月；ORR: 48.8% vs. 21.6%，均P<0.001）相比，靶向治疗加免疫治疗联合HAIC具有更优的中位PFS和ORR。然而，靶向治疗加免疫治疗组与HAIC组在OS、PFS和ORR方面均无显著差异（均P<0.05）。安全性方面，靶向治疗加免疫治疗联合HAIC组、靶向治疗加免疫治疗组和HAIC组的3-4级不良事件发生率分别为49.8%、33.3%和35.0%，表明在联合疗法疗效增强的同时，总体安全性仍可管理。

综上所述，对于伴有血管侵犯的晚期HCC患者，无论是否伴有肝外转移，HAIC联合系统治疗相较于单纯系统治疗或单纯局部治疗均可提供更优的疗效，且总体安全性可管理。目前，指南已推荐HAIC用于不可切除原发肿瘤、PVTT I/II/III/IV型且Child-Pugh A级肝功能的HCC患者，并认可其联合索拉非尼治疗PVTT患者较索拉非尼单药治疗具有更优的疗效。然而，关于HAIC联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗存在大血管侵犯（包括PVTT/HVTT/IVCTT等）和胆管侵犯患者的疗效，仍需更多证据。本研究旨在通过更大样本量的多中心真实世界数据，进一步验证仑伐替尼和PD-1抑制剂±HAIC对存在大血管侵犯（包括PVTT/HVTT/IVCTT等）和胆管侵犯的HCC患者的疗效和安全性，以期在临床实践中为HCC治疗提供新的循证指导。