HAIC плюс Ленва и PD-1 при распространенном ГЦР с макроваскулярной или билиарной инвазией

Первичный рак печени является одним из наиболее распространённых злокачественных новообразований во всём мире, причём примерно 75%-85% случаев составляют гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Согласно национальной статистике заболеваемости и смертности от рака, опубликованной Национальным онкологическим центром, в 2022 году в Китае было зарегистрировано 367 700 новых случаев рака печени, что поставило его на четвёртое место по заболеваемости раком; число смертей достигло 316 500, что поставило его на второе место по смертности от рака.

Большинство пациентов с ГЦК диагностируются на промежуточных и поздних стадиях и не подходят для радикальных методов лечения, включая хирургическую резекцию, абляцию или трансплантацию. Среди них значительная доля пациентов имеет крупные сосудистые или билиарные опухолевые тромбы, что приводит к неблагоприятному общему прогнозу выживаемости. Основываясь на биологическом поведении и анатомических особенностях, ГЦК чаще всего инвазирует воротную вену, приводя к опухолевому тромбозу воротной вены (ПВТТ), с частотой возникновения примерно 44%-62,2%. Как только возникает ПВТТ, у пациентов могут быстро развиваться внутрипечёночные и внепечёночные метастазы, портальная гипертензия, желтуха, асцит и т.д., с естественной общей выживаемостью (ОВ) всего 2,7-4 месяца. Кроме того, ГЦК также может затрагивать печёночные вены, нижнюю полую вену и желчные протоки. Пациенты с таким сосудистым вторжением также имеют неблагоприятный прогноз, часто развивая угрожающие жизни осложнения, такие как печёночная недостаточность или эмболизация опухолевым тромбом в течение короткого периода. Медиана естественной ОВ составляет примерно 3 месяца.

В последние годы системная терапия для распространённой ГЦК достигла значительного прогресса. Представительные схемы, включая таргетную терапию (например, ленватиниб), комбинации таргетной терапии с иммунотерапией и двойную иммунотерапию, значительно улучшили исходы пациентов. Однако даже при системной терапии пациенты с ГЦК, осложнённой ПВТТ, опухолевым тромбозом печёночной вены (ОТПВ), опухолевым тромбозом нижней полой вены (ОТНПВ) или опухолевым тромбозом желчных протоков, продолжают иметь неблагоприятный прогноз. Соответственно, определение эффективных терапевтических стратегий первой линии для распространённой ГЦК с крупными сосудистыми или билиарными опухолевыми тромбами имеет большое клиническое значение.

1.1 Текущее состояние системной терапии для распространённой ГЦК Для пациентов с сосудистой инвазией, такой как ПВТТ, ОТПВ или ОТНПВ, международная практика, следуя системе стадирования Барселонской клиники рака печени (BCLC), обычно классифицирует эти случаи как позднюю стадию (стадия C по BCLC) и рекомендует системную терапию в качестве лечения первой линии. Китайская система стадирования рака печени (CNLC) определяет ГЦК с видимым на визуализации опухолевым тромбом, но без внепечёночных метастазов, как стадию IIIa по CNLC, рекомендуя более комплексные стратегии лечения, включая системную терапию ± TACE, хирургическую резекцию или лучевую терапию; как только возникают внепечёночные метастазы, она классифицируется как стадия IIIb по CNLC, с соответствующими рекомендуемыми схемами: системная терапия, TACE или лучевая терапия.

В настоящее время для распространённой ГЦК с сосудистой инвазией и/или внепечёночными метастазами системная противоопухолевая терапия первой линии включает ингибиторы тирозинкиназы (TKI), такие как сорафениб, ленватиниб и донафениб, ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), такие как тисилелизумаб, и иммунные комбинированные схемы, такие как атезолизумаб + бевацизумаб, синтилимаб + биоаналог бевацизумаба и апатиниб + камелизумаб.

Среди них ленватиниб является новым пероральным ингибитором ангиогенеза, который в основном нацелен на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1-3, рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR)-1-4, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)-β, а также протоонкогены RET и KIT. В глобальном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании фазы III REFLECT, сравнивающем ленватиниб с сорафенибом для распространённой ГЦК, 954 подходящих пациента были случайным образом распределены в группу ленватиниба (n=478) или группу сорафениба (n=476). Медиана ОВ составила 13,6 месяцев в группе ленватиниба и 12,3 месяца в группе сорафениба, достигнув конечной точки не меньшей эффективности по выживаемости (HR 0,92, 95% ДИ 0,79-1,06). Согласно оценке по модифицированным критериям оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST), все вторичные конечные точки также были значительно лучше в группе ленватиниба, чем в группе сорафениба: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 7,3 месяца против 3,6 месяца (HR 0,64, P < 0,0001), а частота объективного ответа (ЧОО) составила 40,6% против 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Основываясь на исследовании REFLECT, ленватиниб был одобрен для лечения первой линии распространённой ГЦК в нескольких странах, включая США, Японию и Китай. В подгрупповом анализе REFLECT с участием 288 китайских пациентов (включая материковый Китай, Тайвань и Гонконг) медиана ОВ была значительно больше при ленватинибе, чем при сорафенибе, на 4,8 месяца (15,0 месяцев против 10,2 месяцев), что позволяет предположить, что китайское население, характеризующееся преимущественно ГЦК, связанной с HBV, может быть более подходящим для лечения ленватинибом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек белка запрограммированной смерти 1 (PD-1) способствуют активации и пролиферации Т-клеток, блокируя негативные регуляторные сигналы, генерируемые связыванием PD-1 и PD-L1, тем самым восстанавливая киллерную функцию Т-клеток в опухолевой микроокружении и усиливая противоопухолевый иммунный ответ организма. В области лечения распространённой ГЦК несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований изучили и подтвердили эффективность и безопасность ингибиторов PD-1, включая пембролизумаб и ниволумаб, для лечения первой и второй линии распространённой ГЦК. Исследование CheckMate 459 показало, что у ранее нелеченной нерезектабельной ГЦК ниволумаб численно улучшил медиану ОВ (16,4 месяца против 14,8 месяцев, P = 0,0522) и ЧОО (15% против 7%) по сравнению с сорафенибом с благоприятным профилем безопасности. Однако разница в ОВ не достигла предварительно заданного порога статистической значимости, и не было улучшения ВБП (медиана 3,7 месяца против 3,8 месяца). Исследование RATIONALE-301 показало, что тисилелизумаб не уступал сорафенибу по ОВ, с медианой ОВ 15,9 месяцев и 14,1 месяца соответственно (HR 0,85, P=0,0398). Таким образом, ингибиторы PD-1 в качестве лечения первой линии распространённой ГЦК могут принести определённую клиническую пользу с хорошей безопасностью, но общая ценность остаётся относительно ограниченной.

На этой основе комбинированные схемы для распространённой ГЦК, сосредоточенные на ингибиторах PD-1 плюс таргетные агенты, быстро продвинулись в последние годы. Несколько клинических исследований подтвердили, что таргетная терапия в комбинации с иммунотерапией дополнительно улучшает выживаемость по сравнению с монотерапией. Исследование CARES-310 оценило эффективность и безопасность камелизумаба плюс апатиниб по сравнению с сорафенибом для нерезектабельной или метастатической ГЦК. Результаты показали, что комбинированная группа была значительно превосходящей группу сорафениба по ВБП (медиана ВБП 5,6 месяцев против 3,7 месяцев, HR 0,52, P<0,0001), ОВ (медиана ОВ 22,1 месяца против 15,2 месяцев, HR 0,62, P<0,0001) и ЧОО (25,4% против 5,9%, P<0,0001). Исследование ORIENT-32 включило 571 пациента, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения синтилимаба плюс IBI305 (биоаналог бевацизумаба) или сорафениба. Результаты показали, что по сравнению с сорафенибом группа синтилимаб+IBI305 имела значительную клиническую пользу по ОВ (медиана ОВ не достигнута против 10,4 месяцев, HR 0,57, P<0,0001), ВБП (медиана ВБП 4,6 месяцев против 2,8 месяцев, HR 0,56, P<0,0001) и ЧОО (24% против 8%, P<0,0001), с приемлемой безопасностью (нежелательные явления, связанные с лечением 3 степени или выше, 34% против 36%). Кроме того, в исследовании LEAP-002 ленватиниб плюс пембролизумаб достиг медианы ОВ 21,2 месяца при лечении первой линии распространённой ГЦК. Хотя разница по сравнению с группой ленватиниба (медиана ОВ 19,0 месяцев) не достигла предварительно заданного порога статистической значимости, комбинация всё же продемонстрировала обнадёживающую клиническую эффективность. Исследование CS1003-305 дало аналогичные результаты. Нофазинлимаб (ингибитор PD-1) плюс ленватиниб, по сравнению с плацебо плюс ленватиниб, показал численно значимое улучшение медианы ОВ (21,6 месяцев против 18,5 месяцев, HR 0,86, P = 0,145), наряду с улучшенной ЧОО (33,1% против 18,8%) и ВБП (9,2 месяцев против 6,9 месяцев). В целом, комбинация таргетных агентов и ингибиторов PD-1 дополнительно улучшила исходы выживаемости для пациентов с распространённой ГЦК по сравнению с монотерапией, с медианой ОВ, превышающей 20 месяцев, и общей безопасностью и переносимостью, остающимися управляемыми.

Однако частота объективного ответа текущей системной терапии в одиночку остаётся относительно низкой, и доказательства эффективности в лечении пациентов с ГЦК с сосудистой инвазией остаются ограниченными. Согласно опубликованным ретроспективным исследованиям, медиана ОВ при монотерапии сорафенибом у пациентов с ГЦК с ПВТТ составляет всего от 3,1 до 6 месяцев. В исследовании REFLECT пациенты с высокорисковыми признаками, такими как поражение печени ≥50%, определённая инвазия желчных протоков или инвазия основной воротной вены, были исключены при включении, что привело к отсутствию справочных данных об эффективности и безопасности ленватиниба у таких пациентов. Более того, монотерапия ленватинибом показывает относительно ограниченную эффективность в лечении ГЦК стадии C по BCLC, с медианой ОВ 11,8 месяцев против 10,3 месяцев для сорафениба.11 В исследовании IMbrave150 медиана ОВ пациентов с макроваскулярной инвазией на исходном уровне, леченных атезолизумабом плюс бевацизумабом, составила всего 14,2 месяца, в то время как медиана ОВ пациентов с распространённой ГЦК с ПВТТ типа Vp4 составила всего 7,6 месяца, что указывает на неблагоприятный прогноз.

1.2 Прогресс исследований HAIC ± системной терапии при распространённой ГЦК При нерезектабельной ГЦК эффективность и безопасность системной терапии в комбинации с локальной терапией, такой как трансартериальная химиоэмболизация (TACE), были продемонстрированы в нескольких исследованиях, включая LEAP-012, EMERALD-1 и CHANCE2201. Химиоинфузия в печёночную артерию (HAIC), ещё одна часто используемая интервенционная модальность помимо TACE, показала существенную терапевтическую активность в нескольких клинических исследованиях для распространённой ГЦК, холангиокарциномы, рака желчного пузыря и колоректальных метастазов в печень. Механически, HAIC обеспечивает высокие внутриопухолевые концентрации противоопухолевых препаратов с более низкой системной токсичностью, позволяя быстро уменьшать опухоль. Молекулярные таргетные агенты могут синергировать с HAIC, помогая преодолеть химиорезистентность, взаимодействуя с транспортерами платины, увеличивая сосудистую проницаемость при ГЦК и усиливая локальную концентрацию препаратов платины. Химиотерапия-индуцированная иммуногенная гибель клеток может дополнительно усиливать противоопухолевую активность ICI, достигая синергетических эффектов.

Несколько предыдущих исследований указали на эффективность и безопасность системной терапии в комбинации с HAIC при распространённой ГЦК. Ретроспективное исследование, включавшее 229 пациентов с распространённой ГЦК, показало, что HAIC в комбинации с ингибиторами PD-1 значительно улучшила ОВ (медиана ОВ 18,0 месяцев против 14,6 месяцев, HR 0,62, P=0,018), ВБП (медиана 10,0 месяцев против 5,6 месяцев, HR 0,65, P=0,006) и частоту контроля заболевания (83% против 66%, P=0,006) по сравнению с HAIC в одиночку. На ежегодном конгрессе ESMO 2021 года были сообщены результаты для схемы HAIC в комбинации с апатинибом и камелизумабом при распространённой ГЦК. Шестимесячная частота ВБП составила 73,7%, 12-месячная частота ОВ составила 90,68%, и ни медиана ВБП, ни медиана ОВ не были достигнуты. Частота нежелательных явлений 3 степени составила 69,23%. В ретроспективном исследовании, проведённом Онкологическим центром Университета Сунь Ятсена, для пациентов с распространённой ГЦК тройная терапия ленватиниб + торипалимаб + HAIC (N=71) показала значительно удлинённую ВБП (11,1 месяцев против 5,1 месяцев, P <0,001) и ОВ (не достигнута против 11 месяцев, P <0,001) по сравнению с монотерапией ленватинибом (N=86). Кроме того, метаанализ, включавший 17 клинических исследований (7 исследований HAIC в комбинации с TKI, включая ленватиниб, 10 исследований HAIC в комбинации с TKI и ICI) с участием 3 070 субъектов, показал, что пациенты с распространённой ГЦК, получавшие HAIC в комбинации с системной терапией, имели превосходящую ОВ (HR, 0,52; 95% ДИ, 0,48-0,58), ВБП (HR, 0,54; 95% ДИ, 0,46-0,63), ЧОО (RR, 2,20; 95% ДИ, 1,77-2,72), и частоту контроля заболевания (RR, 1,21; 95% ДИ, 1,14-1,29) по сравнению с системной терапией в одиночку. Хотя HAIC в комбинации с системной терапией привела к увеличению частоты нежелательных явлений степени ≥3, это было в целом управляемо. Примечательно, что в подгрупповом анализе HAIC в комбинации с системной терапией, по-видимому, обеспечивала большее преимущество в выживаемости для пациентов с ПВТТ по сравнению с пациентами с ГЦК без ПВТТ. Для ГЦК с внепечёночными метастазами HAIC в комбинации с системной терапией также даёт благоприятные преимущества в выживаемости. В ретроспективном исследовании 230 пациентов с внепечёночными метастазами, после сопоставления по склонности, HAIC плюс таргетная терапия и иммунотерапия имели значительно более длинную медиану ОВ и ВБП по сравнению с таргетной терапией плюс иммунотерапией в одиночку (медиана ОВ 27,0 месяцев против 9,0 месяцев, P < 0,001; медиана ВБП 8,0 месяцев против 3,0 месяцев, P = 0,001). ЧОО удвоилась (67,3% против 29,1%, P < 0,001), и частота нежелательных явлений 3/4 степени не увеличилась значительно (P < 0,05).

1.3 Прогресс исследований HAIC ± системной терапии при распространённой ГЦК с сосудистой инвазией Для пациентов с распространённой ГЦК с высокорисковыми признаками, такими как крупная сосудистая инвазия и инвазия желчных протоков с относительно неблагоприятным прогнозом, HAIC или HAIC в комбинации с системной терапией показали многообещающую эффективность. Предыдущие исследования предполагают, что у пациентов с распространённой ГЦК с ПВТТ ЧОО монотерапии HAIC может достигать 48% до 71%, в то время как комбинация с иммунотерапией и другими модальностями может эффективно уменьшать объём опухоли, тем самым улучшая долгосрочные исходы выживаемости. В 2020 году ретроспективное исследование, проведённое Онкологической больницей Пекинского университета, показало, что по сравнению с трансартериальной химиоэмболизацией/трансартериальной эмболизацией, HAIC инфузия оксалиплатина и 5-фторурацила значительно продлила время выживания у пациентов с ГЦК с ПВТТ, с медианой ОВ 20,8 месяцев и 4 месяца соответственно (P<0,001). Результаты клинического исследования фазы III Онкологического центра Университета Сунь Ятсена показали, что по сравнению с монотерапией сорафенибом, HAIC инфузия оксалиплатина и 5-фторурацила (схема FOLFOX) в комбинации с сорафенибом значительно продлила время выживания и улучшила ЧОО у пациентов с ГЦК с ПВТТ, с медианой ОВ 13,37 месяцев и 7,13 месяцев соответственно (P<0,001), и ЧОО 40,8% и 3% соответственно (P<0,001). Другое проспективное рандомизированное контролируемое исследование фазы II из Онкологической больницы Пекинского университета также подтвердило, что HAIC инфузия оксалиплатина и 5-фторурацила (схема 3cir-OFF) в комбинации с сорафенибом значительно продлила время выживания по сравнению с монотерапией сорафенибом у пациентов с ГЦК с крупным опухолевым тромбозом воротной вены (Vp3/Vp4), с медианой ОВ 16,3 месяцев и 6,5 месяцев соответственно (P<0,001); тем временем, ЧОО, оценённая по mRECIST, также была значительно улучшена, составив 50% и 3% соответственно (P<0,001).

В дополнение к комбинации только с таргетными агентами, также проводилось исследование HAIC в комбинации с таргетной терапией и иммунотерапией, показывающее значительный ответ на лечение, улучшение выживаемости и управляемую безопасность. В проспективном клиническом исследовании фазы II, HAIC в комбинации с ленватинибом и торипалимабом для распространённой ГЦК достигла медианы ВБП и медианы ОВ 10,4 месяцев и 17,9 месяцев соответственно, с ЧОО, достигающей 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). У пациентов с высокорисковыми признаками (определяемыми как инвазия опухоли в основную воротную вену и/или ветви воротной вены контралатерально основной поражённой доле (Vp4), и/или инвазия желчных протоков и/или опухоль, занимающая ≥50% печени), медиана ОВ и медиана ВБП составили 17,4 месяцев и 10,4 месяцев соответственно, с медианой ОВ численно намного выше, чем у атезолизумаба плюс бевацизумаба у пациентов с ГЦК с опухолевым тромбозом воротной вены типа Vp4 в исследовании IMbrave150. Что касается безопасности, 72,2% пациентов испытали нежелательные реакции 3/4 степени. Аналогично, в ретроспективном исследовании, включавшем пациентов с ГЦК с высокорисковыми признаками (Vp4, и/или инвазия желчных протоков и/или опухоль, занимающая ≥50% печени), по сравнению с ленватиниб + ингибитор PD-1, группа HAIC + ленватиниб + ингибитор PD-1 показала значительно удлинённую медиану ОВ (19,3 месяцев против 9,8 месяцев, p <0,001) и медиану ВБП (9,6 месяцев против 4,9 месяцев, p <0,001), со значительно улучшенной ЧОО (RECIST 1.1: 64,1% против 14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% против 23,0%, P<0,001). Нежелательные явления любой степени, такие как нейтропения, тромбоцитопения, повышение АЛТ, повышение АСТ, рвота и боль в животе, возникали с относительно более высокими частотами в группе HAIC + ленватиниб + ингибитор PD-1, но при соответствующей гепатопротекторной терапии функция печени у большинства пациентов могла восстановиться до предлечебных уровней. На фоне предварительной валидации эффективности HAIC в комбинации с таргетной терапией и иммунотерапией для распространённой ГЦК (особенно высокорисковых пациентов), исследование фазы II, проведённое Онкологической больницей Пекинского университета, изучило эффективность и безопасность HAIC + ленватиниб + ингибитор PD-1 по сравнению с ленватиниб + ингибитор PD-1 для лечения первой линии ГЦК с ПВТТ. Результаты показали, что 6-месячные частоты ВБП для группы HAIC + ленватиниб + ингибитор PD-1 и группы ленватиниб + ингибитор PD-1 составили 78,8% и 46,9% соответственно (P=0,013), с медианой ВБП 12,3 месяцев и 5,9 месяцев соответственно (P=0,001), медианой времени до прогрессирования 15,1 месяцев против 6,2 месяцев (P<0,001) и медианой ОВ 29,0 месяцев и 15,7 месяцев соответственно (P=0,107). Частота нежелательных явлений была сходной между двумя группами, но группа тройной терапии имела относительно более высокую частоту нежелательных явлений 3/4 степени (51,5% против 30,3%). Эти проспективные результаты дополнительно указывают на клиническую ценность добавления HAIC к ленватиниб + ингибитор PD-1 для лечения пациентов с ПВТТ. Кроме того, ретроспективное исследование, включавшее 355 случаев ГЦК с опухолевым тромбозом нижней полой вены и/или правого предсердия, предположило, что после сопоставления по склонности пациенты, получавшие таргетную терапию плюс иммунотерапию в комбинации с HAIC, имели превосходящую медиану ОВ по сравнению с таргетной терапией плюс иммунотерапией в одиночку (18,0 месяцев против 7,5 месяцев, P<0,001) и HAIC в одиночку (18,5 месяцев против 7,1 месяцев, P<0,001). По сравнению с таргетной терапией плюс иммунотерапией (ВБП: 9,5 месяцев против 4,4 месяцев; ЧОО: 47,0% против 21,3%, оба P<0,001) и HAIC (ВБП: 9,5 месяцев против 4,4 месяцев; ЧОО: 48,8% против 21,6%, оба P<0,001), таргетная терапия плюс иммунотерапия в комбинации с HAIC имела превосходящую медиану ВБП и ЧОО. Однако не было значительных различий в ОВ, ВБП и ЧОО между группой таргетной терапии плюс иммунотерапия и группой HAIC (все P<0,05). С точки зрения безопасности, частота нежелательных явлений 3-4 степени в группе таргетной терапии плюс иммунотерапия в комбинации с HAIC, группе таргетной терапии плюс иммунотерапия и группе HAIC составила 49,8%, 33,3% и 35,0% соответственно, указывая, что общая безопасность остаётся управляемой наряду с усиленной эффективностью комбинированной терапии.

В заключение, комбинация HAIC с системной терапией может обеспечить превосходящую эффективность по сравнению с системной терапией в одиночку или локальной терапией в одиночку для пациентов с распространённой ГЦК, осложнённой сосудистой инвазией, независимо от наличия у них внепечёночных метастазов, с в целом управляемой безопасностью. В настоящее время руководства рекомендовали HAIC для пациентов с ГЦК с нерезектабельными первичными опухолями, ПВТТ типа I/II/III/IV и функцией печени по Child-Pugh A, и признают, что её комбинация с сорафенибом для пациентов с ПВТТ имеет превосходящую эффективность по сравнению с монотерапией сорафенибом. Однако всё ещё требуется больше доказательств относительно эффективности HAIC в комбинации с ленватинибом и ингибиторами PD-1 для пациентов с крупной сосудистой инвазией (включая ПВТТ/ОТПВ/ОТНПВ и т.д.) и инвазией желчных протоков. Это исследование направлено на дальнейшую валидацию эффективности и безопасности ленватиниба и ингибиторов PD-1 ± HAIC для пациентов с ГЦК с крупной сосудистой инвазией (включая ПВТТ/ОТПВ/ОТНПВ и т.д.) и инвазией желчных протоков через данные реальной клинической практики с большим размером выборки из нескольких центров, с целью предоставления новых доказательных руководств для лечения ГЦК в клинической практике.