HAIC plus Lenva und PD-1 für fortgeschrittenes HCC mit makrovaskulärer oder biliärer Invasion

Primärer Leberkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit, wobei etwa 75 %–85 % auf das hepatozelluläre Karzinom (HCC) entfallen. Laut den vom Nationalen Krebszentrum veröffentlichten nationalen Krebsinzidenz- und Mortalitätsstatistiken gab es 2022 in China 367.700 neue Fälle von Leberkrebs, was den vierten Platz bei der Krebsinzidenz einnimmt; die Todesfälle erreichten 316.500 und belegten den zweiten Platz bei der Krebsmortalität.

Die meisten HCC-Patienten werden in mittleren bis fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und sind nicht für kurative Behandlungen geeignet, einschließlich chirurgischer Resektion, Ablation oder Transplantation. Unter ihnen hat ein beträchtlicher Anteil der Patienten größere Gefäß- oder Gallengangstumorthromben, was zu einer schlechten Gesamtüberlebensprognose führt. Basierend auf biologischem Verhalten und anatomischen Merkmalen infiltriert HCC am häufigsten die Pfortader, was zu einem Pfortader-Tumorthrombus (PVTT) führt, mit einer Inzidenz von etwa 44 %–62,2 %. Sobald PVTT auftritt, können Patienten schnell intrahepatische und extrahepatische Metastasen, portale Hypertonie, Gelbsucht, Aszites usw. entwickeln, mit einem natürlichen Gesamtüberleben (OS) von nur 2,7–4 Monaten. Darüber hinaus kann HCC auch die Lebervenen, die untere Hohlvene und die Gallengänge betreffen. Patienten mit einer solchen Gefäßinvasion haben ebenfalls eine schlechte Prognose und entwickeln häufig innerhalb kurzer Zeit lebensbedrohliche Komplikationen wie Leberversagen oder Tumorthrombusembolisation. Das mediane natürliche OS beträgt etwa 3 Monate.

In den letzten Jahren hat die systemische Therapie für fortgeschrittenes HCC erhebliche Fortschritte gemacht. Repräsentative Regime einschließlich zielgerichteter Therapien (z. B. Lenvatinib), Kombinationen von zielgerichteter Therapie mit Immuntherapie und duale Immuntherapie haben die Behandlungsergebnisse der Patienten signifikant verbessert. Selbst mit systemischer Therapie haben Patienten mit HCC, kompliziert durch PVTT, Lebervenen-Tumorthrombus (HVTT), untere Hohlvenen-Tumorthrombus (IVCTT) oder Gallengang-Tumorthrombus, weiterhin schlechte Prognosen. Dementsprechend ist die Identifizierung wirksamer First-Line-Therapiestrategien für fortgeschrittenes HCC mit größeren Gefäß- oder Gallengangstumorthromben von großer klinischer Bedeutung.

1.1 Aktueller Stand der systemischen Therapie für fortgeschrittenes HCC Für Patienten mit Gefäßinvasion, wie PVTT, HVTT oder IVCTT, klassifiziert die internationale Praxis, gemäß dem Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Staging-System, diese Fälle im Allgemeinen als fortgeschrittenes Stadium (BCLC-Stadium C) und empfiehlt systemische Therapie als First-Line-Behandlung. Das China Liver Cancer Staging (CNLC) definiert HCC mit bildgebend sichtbarem Tumorthrombus, aber ohne extrahepatische Metastasierung, als CNLC-Stadium IIIa und empfiehlt umfassendere Behandlungsstrategien einschließlich systemischer Therapie ± TACE, chirurgischer Resektion oder Strahlentherapie; sobald extrahepatische Metastasierung auftritt, wird es als CNLC-Stadium IIIb klassifiziert, mit entsprechend empfohlenen Regimen wie systemischer Therapie, TACE oder Strahlentherapie.

Derzeit umfasst die First-Line-systemische Antitumortherapie für fortgeschrittenes HCC mit Gefäßinvasion und/oder extrahepatischer Metastasierung Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Sorafenib, Lenvatinib und Donafenib, Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) wie Tislelizumab und Immun-Kombinationsregime wie Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-Biosimilar und Apatinib + Camrelizumab.

Unter ihnen ist Lenvatinib ein neuartiger oraler Angiogenese-Inhibitor, der primär auf vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-1–3, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR)-1–4, plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR)-β sowie die Proto-Onkogene RET und KIT abzielt. In der globalen multizentrischen randomisierten kontrollierten Phase-III-REFLECT-Studie, die Lenvatinib mit Sorafenib für fortgeschrittenes HCC verglich, wurden 954 geeignete Patienten der Lenvatinib-Gruppe (n=478) oder der Sorafenib-Gruppe (n=476) zufällig zugewiesen. Das mediane OS betrug 13,6 Monate in der Lenvatinib-Gruppe und 12,3 Monate in der Sorafenib-Gruppe, was dem Nichtunterlegenheits-Überlebensendpunkt entsprach (HR 0,92, 95 %-KI 0,79–1,06). Gemäß der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)-Bewertung waren alle sekundären Endpunkte in der Lenvatinib-Gruppe ebenfalls signifikant besser als in der Sorafenib-Gruppe: medianes progressionsfreies Überleben (PFS) war 7,3 Monate gegenüber 3,6 Monaten (HR 0,64, P < 0,0001), und die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 40,6 % gegenüber 12,4 % (OR 5,01, P < 0,0001). Basierend auf der REFLECT-Studie wurde Lenvatinib für die First-Line-Behandlung von fortgeschrittenem HCC in mehreren Ländern, einschließlich den USA, Japan und China, zugelassen. In der REFLECT-Subgruppenanalyse von 288 chinesischen Patienten (einschließlich Festlandchina, Taiwan und Hongkong) war das mediane OS mit Lenvatinib signifikant länger als mit Sorafenib um 4,8 Monate (15,0 Monate vs. 10,2 Monate), was darauf hindeutet, dass die chinesische Bevölkerung, charakterisiert durch überwiegend HBV-assoziiertes HCC, möglicherweise besser für die Lenvatinib-Behandlung geeignet ist.

Programmed Death Protein 1 (PD-1)-Immun-Checkpoint-Inhibitoren fördern die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, indem sie die negativen regulatorischen Signale blockieren, die durch die Bindung von PD-1 und PD-L1 erzeugt werden, und stellen so die Abtötungsfunktion von T-Zellen in der Tumormikroumgebung wieder her und verstärken die körpereigene anti-tumorale Immunantwort. Im Bereich der Behandlung von fortgeschrittenem HCC haben mehrere randomisierte kontrollierte klinische Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von PD-1-Inhibitoren, einschließlich Pembrolizumab und Nivolumab, für die First- und Second-Line-Behandlung von fortgeschrittenem HCC untersucht und validiert. Die CheckMate-459-Studie zeigte, dass bei zuvor unbehandeltem nicht-resektablem HCC Nivolumab das mediane OS (16,4 Monate vs. 14,8 Monate, P = 0,0522) und die ORR (15 % vs. 7 %) numerisch gegenüber Sorafenib mit einem günstigen Sicherheitsprofil verbesserte. Jedoch erreichte der OS-Unterschied nicht den vordefinierten Schwellenwert für statistische Signifikanz, und es gab keine Verbesserung beim PFS (median 3,7 Monate vs. 3,8 Monate). Die RATIONALE-301-Studie zeigte, dass Tislelizumab in Bezug auf OS nicht unterlegen gegenüber Sorafenib war, mit einem medianen OS von 15,9 Monaten bzw. 14,1 Monaten (HR 0,85, P=0,0398). Somit können PD-1-Inhibitoren als First-Line-Behandlung für fortgeschrittenes HCC bestimmte klinische Vorteile mit guter Sicherheit bringen, aber der Gesamtwert bleibt relativ begrenzt.

Auf dieser Basis haben Kombinationsregime für fortgeschrittenes HCC, die auf PD-1-Inhibitoren plus zielgerichteten Wirkstoffen zentriert sind, in den letzten Jahren rasche Fortschritte gemacht. Mehrere klinische Studien haben bestätigt, dass zielgerichtete Therapie kombiniert mit Immuntherapie das Überleben im Vergleich zur Monotherapie weiter verbessert. Die CARES-310-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Camrelizumab plus Apatinib gegenüber Sorafenib für nicht-resektables oder metastasiertes HCC. Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationsgruppe dem Sorafenib-Gruppe in PFS (medianes PFS 5,6 Monate vs. 3,7 Monate, HR 0,52, P<0,0001), OS (medianes OS 22,1 Monate vs. 15,2 Monate, HR 0,62, P<0,0001) und ORR (25,4 % vs. 5,9 %, P<0,0001) signifikant überlegen war. Die ORIENT-32-Studie rekrutierte 571 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um Sintilimab plus IBI305 (ein Bevacizumab-Biosimilar) oder Sorafenib zu erhalten. Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu Sorafenib die Sintilimab+IBI305-Gruppe signifikanten klinischen Nutzen in OS (medianes OS NR vs. 10,4 Monate, HR 0,57, P<0,0001), PFS (medianes PFS 4,6 Monate vs. 2,8 Monate, HR 0,56, P<0,0001) und ORR (24 % vs. 8 %, P<0,0001) hatte, mit akzeptabler Sicherheit (Grad-3- oder höhere therapiebezogene unerwünschte Ereignisse 34 % vs. 36 %). Zusätzlich erreichte in der LEAP-002-Studie Lenvatinib plus Pembrolizumab ein medianes OS von 21,2 Monaten in der First-Line-Behandlung von fortgeschrittenem HCC. Obwohl der Unterschied gegenüber dem Lenvatinib-Arm (medianes OS 19,0 Monate) den vordefinierten Schwellenwert für statistische Signifikanz nicht erreichte, zeigte die Kombination dennoch ermutigende klinische Wirksamkeit. Die CS1003-305-Studie erbrachte ähnliche Ergebnisse. Nofazinlimab (ein PD-1-Inhibitor) plus Lenvatinib zeigte im Vergleich zu Placebo plus Lenvatinib eine numerisch bedeutsame Verbesserung im medianen OS (21,6 Monate vs. 18,5 Monate, HR 0,86, P = 0,145), zusammen mit verbesserter ORR (33,1 % vs. 18,8 %) und PFS (9,2 Monate vs. 6,9 Monate). Insgesamt hat die Kombination von zielgerichteten Wirkstoffen und PD-1-Inhibitoren die Überlebensergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem HCC über die Monotherapie hinaus weiter verbessert, mit medianem OS über 20 Monaten und insgesamt handhabbarer Sicherheit und Verträglichkeit.

Jedoch bleibt die objektive Ansprechrate der aktuellen alleinigen systemischen Therapie relativ niedrig, und die Evidenz der Wirksamkeit bei der Behandlung von HCC-Patienten mit Gefäßinvasion bleibt begrenzt. Laut veröffentlichten retrospektiven Studien beträgt das mediane OS mit Sorafenib-Monotherapie bei HCC-Patienten mit PVTT nur 3,1 bis 6 Monate. In der REFLECT-Studie wurden Patienten mit Hochrisikomerkmalen wie Leberbefall ≥50 %, definitiver Gallengangsinvasion oder Hauptpfortaderinvasion bei der Rekrutierung ausgeschlossen, was zu einem Mangel an Referenzdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib bei solchen Patienten führte. Darüber hinaus zeigt Lenvatinib-Monotherapie relativ begrenzte Wirksamkeit bei der Behandlung von BCLC-Stadium-C-HCC, mit einem medianen OS von 11,8 Monaten gegenüber 10,3 Monaten für Sorafenib.11 In der IMbrave150-Studie betrug das mediane OS von Patienten mit makrovaskulärer Invasion zum Ausgangszeitpunkt, die mit Atezolizumab plus Bevacizumab behandelt wurden, nur 14,2 Monate, während das mediane OS von fortgeschrittenen HCC-Patienten mit Vp4-Typ-PVTT nur 7,6 Monate betrug, was auf eine schlechte Prognose hinweist.

1.2 Forschungsfortschritt von HAIC ± systemischer Therapie bei fortgeschrittenem HCC Bei nicht-resektablem HCC wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von systemischer Therapie kombiniert mit lokaler Therapie wie transarterieller Chemoembolisation (TACE) in mehreren Studien demonstriert, einschließlich LEAP-012, EMERALD-1 und CHANCE2201. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy (HAIC), eine weitere häufig verwendete interventionelle Modalität neben TACE, hat in mehreren klinischen Studien für fortgeschrittenes HCC, Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs und kolorektale Lebermetastasen erhebliche therapeutische Aktivität gezeigt. Mechanistisch liefert HAIC hohe intratumorale Konzentrationen von Antikrebsmedikamenten mit geringerer systemischer Toxizität, ermöglicht schnelle Tumorverkleinerung. Molekulare zielgerichtete Wirkstoffe können mit HAIC synergieren, um Chemoresistenz zu überwinden, mit Platin-Transportern zu interagieren, die vaskuläre Permeabilität in HCC zu erhöhen und die lokale Konzentration von Platinwirkstoffen zu verstärken. Chemotherapie-induzierter immunogener Zelltod kann die antitumorale Aktivität von ICIs weiter verstärken und synergistische Effekte erzielen.

Mehrere frühere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von systemischer Therapie kombiniert mit HAIC bei fortgeschrittenem HCC angezeigt. Eine retrospektive Studie mit 229 fortgeschrittenen HCC-Patienten zeigte, dass HAIC kombiniert mit PD-1-Inhibitoren im Vergleich zu HAIC allein signifikant OS (medianes OS 18,0 Monate vs. 14,6 Monate, HR 0,62, P=0,018), PFS (median 10,0 Monate vs. 5,6 Monate, HR 0,65, P=0,006) und Krankheitskontrollrate (83 % vs. 66 %, P=0,006) verbesserte. Auf dem ESMO-Jahreskongress 2021 wurden Ergebnisse für das Regime von HAIC kombiniert mit Apatinib und Camrelizumab bei fortgeschrittenem HCC berichtet. Die 6-Monats-PFS-Rate betrug 73,7 %, die 12-Monats-OS-Rate 90,68 %, und sowohl medianes PFS als auch OS wurden nicht erreicht. Die Inzidenz von Grad-3-unerwünschten Ereignissen betrug 69,23 %. In einer retrospektiven Studie des Sun Yat-sen University Cancer Center zeigte für fortgeschrittene HCC-Patienten die Lenvatinib + Toripalimab + HAIC-Tripeltherapie (N=71) signifikant verlängertes PFS (11,1 Monate vs. 5,1 Monate, P <0,001) und OS (nicht erreicht vs. 11 Monate, P <0,001) im Vergleich zur Lenvatinib-Monotherapie (N=86). Zusätzlich zeigte eine Metaanalyse mit 17 klinischen Studien (7 Studien von HAIC kombiniert mit TKIs einschließlich Lenvatinib, 10 Studien von HAIC kombiniert mit TKIs und ICIs) mit 3.070 Teilnehmern, dass fortgeschrittene HCC-Patienten, die HAIC kombiniert mit systemischer Therapie erhielten, überlegenes OS (HR 0,52; 95 %-KI 0,48–0,58), PFS (HR 0,54; 95 %-KI 0,46–0,63), ORR (RR 2,20; 95 %-KI 1,77–2,72), und DCR (RR 1,21; 95 %-KI 1,14–1,29) hatten im Vergleich zu alleiniger systemischer Therapie. Obwohl HAIC kombiniert mit systemischer Therapie zu einer erhöhten Inzidenz von Grad-≥3-unerwünschten Ereignissen führte, war sie insgesamt handhabbar. Bemerkenswerterweise schien in der Subgruppenanalyse HAIC kombiniert mit systemischer Therapie für Patienten mit PVTT im Vergleich zu HCC-Patienten ohne PVTT einen größeren Überlebensvorteil zu bieten. Für HCC mit extrahepatischen Metastasen verleiht HAIC kombiniert mit systemischer Therapie ebenfalls günstige Überlebensvorteile. In einer retrospektiven Studie mit 230 Patienten mit extrahepatischen Metastasen hatten nach Propensity-Score-Matching HAIC plus zielgerichtete Therapie und Immuntherapie signifikant längeres medianes OS und PFS im Vergleich zu alleiniger zielgerichteter Therapie plus Immuntherapie (medianes OS 27,0 Monate vs. 9,0 Monate, P < 0,001; medianes PFS 8,0 Monate vs. 3,0 Monate, P = 0,001). Die ORR verdoppelte sich (67,3 % vs. 29,1 %, P < 0,001), und die Inzidenz von Grad-3/4-unerwünschten Ereignissen stieg nicht signifikant an (P < 0,05).

1.3 Forschungsfortschritt von HAIC ± systemischer Therapie bei fortgeschrittenem HCC mit Gefäßinvasion Für fortgeschrittene HCC-Patienten mit Hochrisikomerkmalen wie größerer Gefäßinvasion und Gallengangsinvasion mit relativ schlechter Prognose hat HAIC oder HAIC kombiniert mit systemischer Therapie vielversprechende Wirksamkeit gezeigt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass bei fortgeschrittenen HCC-Patienten mit PVTT die ORR von HAIC-Monotherapie 48 % bis 71 % erreichen kann, während Kombination mit Immuntherapie und anderen Modalitäten das Tumorvolumen effektiv reduzieren kann, wodurch langfristige Überlebensergebnisse verbessert werden. Im Jahr 2020 zeigte eine retrospektive Studie des Peking University Cancer Hospital, dass im Vergleich zu transarterieller Chemoembolisation/transarterieller Embolisation HAIC-Infusion von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil die Überlebenszeit bei HCC-Patienten mit PVTT signifikant verlängerte, mit medianem OS von 20,8 Monaten bzw. 4 Monaten (P<0,001). Ergebnisse einer Phase-III-klinischen Studie des Sun Yat-sen University Cancer Center zeigten, dass im Vergleich zu Sorafenib-Monotherapie HAIC-Infusion von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (FOLFOX-Regime) kombiniert mit Sorafenib die Überlebenszeit signifikant verlängerte und die ORR bei HCC-Patienten mit PVTT verbesserte, mit medianem OS von 13,37 Monaten bzw. 7,13 Monaten (P<0,001) und ORR von 40,8 % bzw. 3 % (P<0,001). Eine weitere prospektive Phase-II-randomisierte kontrollierte Studie des Peking University Cancer Hospital bestätigte ebenfalls, dass HAIC-Infusion von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (3cir-OFF-Regime) kombiniert mit Sorafenib die Überlebenszeit im Vergleich zu Sorafenib-Monotherapie bei HCC-Patienten mit größerem Pfortader-Tumorthrombus (Vp3/Vp4) signifikant verlängerte, mit medianem OS von 16,3 Monaten bzw. 6,5 Monaten (P<0,001); gleichzeitig war die durch mRECIST bewertete ORR ebenfalls signifikant verbessert, bei 50 % bzw. 3 % (P<0,001).

Zusätzlich zur Kombination mit alleinigen zielgerichteten Wirkstoffen wurde auch die Exploration von HAIC kombiniert mit zielgerichteter Therapie und Immuntherapie durchgeführt, die beträchtliche Behandlungsantwort, Überlebensverbesserung und handhabbare Sicherheit zeigte. In einer prospektiven Phase-II-klinischen Studie erreichte HAIC kombiniert mit Lenvatinib und Toripalimab für fortgeschrittenes HCC medianes PFS und medianes OS von 10,4 Monaten bzw. 17,9 Monaten, mit ORR von 63,9 % (RECIST v1.1)/66,7 % (mRECIST). Bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen (definiert als Tumorbefall der Hauptpfortader und/oder Pfortaderäste kontralateral zum hauptsächlich betroffenen Lappen (Vp4) und/oder Gallengangsinvasion und/oder Tumor, der ≥50 % der Leber einnimmt) betrugen medianes OS und medianes PFS 17,4 Monate bzw. 10,4 Monate, wobei medianes OS numerisch viel höher war als das von Atezolizumab plus Bevacizumab bei HCC-Patienten mit Vp4-Typ-Pfortader-Tumorthrombus in der IMbrave150-Studie. In Bezug auf Sicherheit erlebten 72,2 % der Patienten Grad-3/4-Nebenwirkungen. Ähnlich zeigte in einer retrospektiven Studie mit HCC-Patienten mit Hochrisikomerkmalen (Vp4 und/oder Gallengangsinvasion und/oder Tumor, der ≥50 % der Leber einnimmt) im Vergleich zu Lenvatinib + PD-1-Inhibitor die HAIC + Lenvatinib + PD-1-Inhibitor-Gruppe signifikant verlängertes medianes OS (19,3 Monate vs. 9,8 Monate, p <0,001) und medianes PFS (9,6 Monate vs. 4,9 Monate, p <0,001), mit signifikant verbesserter ORR (RECIST 1.1: 64,1 % vs. 14,8 %, p<0,001; mRECIST: 76,7 % vs. 23,0 %, P<0,001). Grad-unabhängige unerwünschte Ereignisse wie Neutropenie, Thrombozytopenie, ALT-Erhöhung, AST-Erhöhung, Erbrechen und Bauchschmerzen traten in der HAIC + Lenvatinib + PD-1-Inhibitor-Gruppe mit relativ höheren Raten auf, aber mit angemessener leberschützender Behandlung konnte die Leberfunktion der meisten Patienten auf das Vortherapieniveau zurückkehren. Vor dem Hintergrund der vorläufigen Validierung der Wirksamkeit von HAIC kombiniert mit zielgerichteter Therapie und Immuntherapie für fortgeschrittenes HCC (insbesondere Hochrisikopatienten) untersuchte eine Phase-II-Studie des Peking University Cancer Hospital die Wirksamkeit und Sicherheit von HAIC + Lenvatinib + PD-1-Inhibitor gegenüber Lenvatinib + PD-1-Inhibitor für die First-Line-Behandlung von HCC mit PVTT. Ergebnisse zeigten, dass die 6-Monats-PFS-Raten für die HAIC + Lenvatinib + PD-1-Inhibitor-Gruppe und Lenvatinib + PD-1-Inhibitor-Gruppe 78,8 % bzw. 46,9 % betrugen (P=0,013), mit medianem PFS von 12,3 Monaten bzw. 5,9 Monaten (P=0,001), medianem TTP von 15,1 Monaten gegenüber 6,2 Monaten (P<0,001) und medianem OS von 29,0 Monaten bzw. 15,7 Monaten (P=0,107). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war zwischen den beiden Gruppen ähnlich, aber die Tripeltherapie-Gruppe hatte eine relativ höhere Inzidenz von Grad-3/4-unerwünschten Ereignissen (51,5 % vs. 30,3 %). Diese prospektiven Ergebnisse deuten weiterhin auf den klinischen Wert der Hinzufügung von HAIC zu Lenvatinib + PD-1-Inhibitor für die Behandlung von Patienten mit PVTT hin. Zusätzlich deutete eine retrospektive Studie mit 355 HCC-Fällen mit unterer Hohlvenen- und/oder rechtem Vorhof-Tumorthrombus an, dass nach Propensity-Score-Matching Patienten, die zielgerichtete Therapie plus Immuntherapie kombiniert mit HAIC erhielten, überlegenes medianes OS im Vergleich zu alleiniger zielgerichteter Therapie plus Immuntherapie (18,0 Monate vs. 7,5 Monate, P<0,001) und alleiniger HAIC (18,5 Monate vs. 7,1 Monate, P<0,001) hatten. Im Vergleich zu zielgerichteter Therapie plus Immuntherapie (PFS: 9,5 Monate vs. 4,4 Monate; ORR: 47,0 % vs. 21,3 %, beide P<0,001) und HAIC (PFS: 9,5 Monate vs. 4,4 Monate; ORR: 48,8 % vs. 21,6 %, beide P<0,001) hatte zielgerichtete Therapie plus Immuntherapie kombiniert mit HAIC überlegenes medianes PFS und ORR. Jedoch gab es keine signifikanten Unterschiede in OS, PFS und ORR zwischen der zielgerichteten Therapie plus Immuntherapie-Gruppe und der HAIC-Gruppe (alle P<0,05). In Bezug auf Sicherheit betrugen die Inzidenz von Grad-3–4-unerwünschten Ereignissen in der zielgerichteten Therapie plus Immuntherapie kombiniert mit HAIC-Gruppe, der zielgerichteten Therapie plus Immuntherapie-Gruppe und der HAIC-Gruppe 49,8 %, 33,3 % bzw. 35,0 %, was darauf hinweist, dass die Gesamtsicherheit neben der verstärkten Wirksamkeit der Kombinationstherapie handhabbar bleibt.

Zusammenfassend kann die Kombination von HAIC mit systemischer Therapie überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu alleiniger systemischer Therapie oder alleiniger lokaler Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC, kompliziert durch Gefäßinvasion, bieten, unabhängig davon, ob sie extrahepatische Metastasen haben, mit insgesamt handhabbarer Sicherheit. Derzeit haben Leitlinien HAIC für HCC-Patienten mit nicht-resektablen Primärtumoren, PVTT-Typ I/II/III/IV und Child-Pugh-A-Leberfunktion empfohlen und anerkannt, dass seine Kombination mit Sorafenib für Patienten mit PVTT überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Sorafenib-Monotherapie hat. Jedoch sind mehr Evidenzen noch erforderlich bezüglich der Wirksamkeit von HAIC kombiniert mit Lenvatinib und PD-1-Inhibitoren für Patienten mit größerer Gefäßinvasion (einschließlich PVTT/HVTT/IVCTT usw.) und Gallengangsinvasion. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib und PD-1-Inhibitoren ± HAIC für HCC-Patienten mit größerer Gefäßinvasion (einschließlich PVTT/HVTT/IVCTT usw.) und Gallengangsinvasion durch größere Stichprobengröße multizentrische Realweltdaten weiter zu validieren, mit dem Ziel, neue evidenzbasierte Leitlinien für die HCC-Behandlung in der klinischen Praxis bereitzustellen.