HAIC Plus Lenva a PD-1 pro pokročilý HCC s makrovaskulární nebo biliární invazí

Primární rakovina jater je jedním z nejčastějších maligních nádorů na celém světě, přičemž přibližně 75 %–85 % případů představuje hepatocelulární karcinom (HCC). Podle národních statistik výskytu a úmrtnosti na rakovinu zveřejněných Národním onkologickým centrem bylo v Číně v roce 2022 zaznamenáno 367 700 nových případů rakoviny jater, což ji řadí na čtvrté místo ve výskytu rakoviny; úmrtí dosáhlo 316 500, což ji řadí na druhé místo v úmrtnosti na rakovinu.<\/p>

Většina pacientů s HCC je diagnostikována v pokročilých stádiích a není vhodná pro kurativní léčbu, včetně chirurgické resekce, ablace nebo transplantace. Mezi nimi má značný podíl pacientů hlavní vaskulární nebo biliární tumorové tromby, což vede k špatné celkové prognóze přežití. Na základě biologického chování a anatomických charakteristik HCC nejčastěji napadá portální žílu, což vede k tumorovému trombu portální žíly (PVTT), s incidencí přibližně 44 %–62,2 %. Jakmile dojde k PVTT, pacienti mohou rychle vyvinout intrahepatální a extrahepatální metastázy, portální hypertenzi, žloutenku, ascites atd., s přirozeným celkovým přežitím (OS) pouze 2,7–4 měsíců. Kromě toho může HCC zahrnovat také jaterní žíly, dolní dutou žílu a žlučovody. Pacienti s takovou vaskulární invazí mají rovněž špatnou prognózu, často se u nich v krátkém období vyvíjejí život ohrožující komplikace, jako je selhání jater nebo embolizace tumorového trombu. Medián přirozeného OS je přibližně 3 měsíce.<\/p>

V posledních letech systémová léčba pokročilého HCC výrazně pokročila. Reprezentativní režimy včetně cílené terapie (např. lenvatinib), kombinace cílené terapie s imunoterapií a duální imunoterapie významně zlepšily výsledky pacientů. Avšak i se systémovou léčbou mají pacienti s HCC komplikovaným PVTT, tumorovým trombem jaterní žíly (HVTT), tumorovým trombem dolní duté žíly (IVCTT) nebo tumorovým trombem žlučovodu stále špatnou prognózu. V souladu s tím je identifikace účinných terapeutických strategií první linie pro pokročilý HCC s hlavními vaskulárními nebo biliárními tumorovými tromby velkého klinického významu.<\/p>

1.1 Současný stav systémové léčby pokročilého HCC U pacientů s vaskulární invazí, jako je PVTT, HVTT nebo IVCTT, mezinárodní praxe, následující Barcelonský klinický stagingový systém rakoviny jater (BCLC), obecně klasifikuje tyto případy jako pokročilé stadium (BCLC stadium C) a doporučuje systémovou léčbu jako léčbu první linie. Čínský staging rakoviny jater (CNLC) definuje HCC s zobrazovací viditelným tumorovým trombem, ale bez extrahepatálních metastáz, jako CNLC stadium IIIa, doporučující komplexnější léčebné strategie včetně systémové léčby ± TACE, chirurgické resekce nebo radioterapie; jakmile dojde k extrahepatálním metastázám, je klasifikován jako CNLC stadium IIIb, s odpovídajícími doporučenými režimy systémové léčby, TACE nebo radioterapie.<\/p>

V současné době pro pokročilý HCC s vaskulární invazí a/nebo extrahepatálními metastázami zahrnuje systémová protinádorová léčba první linie inhibitory tyrozinkinázy (TKI), jako jsou sorafenib, lenvatinib a donafenib, inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI), jako je tislelizumab, a imunitní kombinované režimy, jako je atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + bevacizumab biosimilar a apatinib + camrelizumab.<\/p>

Mezi nimi je lenvatinib nový perorální inhibitor angiogeneze, který primárně cílí na receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR)-1-3, receptory fibroblastového růstového faktoru (FGFR)-1-4, receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR)-β, stejně jako proto-onkogeny RET a KIT. V globální multicentrické randomizované kontrolované studii fáze III REFLECT srovnávající lenvatinib se sorafenibem u pokročilého HCC bylo 954 způsobilých pacientů náhodně rozděleno do skupiny lenvatinibu (n=478) nebo skupiny sorafenibu (n=476). Medián OS byl 13,6 měsíců ve skupině lenvatinibu a 12,3 měsíců ve skupině sorafenibu, splňující cíl nerovnosti přežití (HR 0,92, 95% CI 0,79–1,06). Podle hodnocení upravených kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (mRECIST) byly všechny sekundární cíle také významně lepší ve skupině lenvatinibu než ve skupině sorafenibu: medián bezprogresivního přežití (PFS) byl 7,3 měsíců versus 3,6 měsíců (HR 0,64, P < 0,0001) a objektivní míra odpovědi (ORR) byla 40,6 % versus 12,4 % (OR 5,01, P < 0,0001). Na základě studie REFLECT byl lenvatinib schválen pro léčbu první linie pokročilého HCC v mnoha zemích, včetně Spojených států, Japonska a Číny. V podskupinové analýze REFLECT u 288 čínských pacientů (včetně pevninské Číny, Tchaj-wanu a Hongkongu) byl medián OS významně delší u lenvatinibu než u sorafenibu o 4,8 měsíce (15,0 měsíců vs 10,2 měsíců), což naznačuje, že čínská populace, charakterizovaná převážně HCC souvisejícím s HBV, může být vhodnější pro léčbu lenvatinibem.<\/p>

Inhibitory imunitního kontrolního bodu Programované buněčné smrti 1 (PD-1) podporují aktivaci a proliferaci T buněk blokováním negativních regulačních signálů generovaných vazbou PD-1 a PD-L1, čímž obnovují zabíjecí funkci T buněk v mikroprostředí nádoru a posilují protinádorovou imunitní odpověď organismu. V oblasti léčby pokročilého HCC mnoho randomizovaných kontrolovaných klinických studií prozkoumalo a ověřilo účinnost a bezpečnost inhibitorů PD-1, včetně pembrolizumabu a nivolumabu, pro léčbu první a druhé linie pokročilého HCC. Studie CheckMate 459 ukázala, že u dříve neléčeného neresekabilního HCC numericky zlepšil nivolumab medián OS (16,4 měsíců vs 14,8 měsíců, P = 0,0522) a ORR (15 % vs 7 %) ve srovnání se sorafenibem s příznivým bezpečnostním profilem. Avšak rozdíl v OS nesplnil předem stanovený práh pro statistickou významnost a nedošlo ke zlepšení PFS (medián 3,7 měsíců vs 3,8 měsíců). Studie RATIONALE-301 ukázala, že tislelizumab byl nerovný sorafenibu v OS, s mediánem OS 15,9 měsíců a 14,1 měsíců, respektive (HR 0,85, P=0,0398). Inhibitory PD-1 jako léčba první linie pro pokročilý HCC tedy mohou přinést určité klinické přínosy s dobrou bezpečností, ale celková hodnota zůstává relativně omezená.<\/p>

Na tomto základě se kombinované režimy pro pokročilý HCC zaměřené na inhibitory PD-1 plus cílené látky v posledních letech rychle rozvíjely. Mnoho klinických studií potvrdilo, že cílená terapie kombinovaná s imunoterapií dále zlepšuje přežití ve srovnání s monoterapií. Studie CARES-310 vyhodnotila účinnost a bezpečnost camrelizumabu plus apatinibu versus sorafenibu pro neresekabilní nebo metastatický HCC. Výsledky ukázaly, že kombinovaná skupina byla významně lepší než skupina sorafenibu v PFS (medián PFS 5,6 měsíců vs 3,7 měsíců, HR 0,52, P<0,0001), OS (medián OS 22,1 měsíců vs 15,2 měsíců, HR 0,62, P<0,0001) a ORR (25,4 % vs 5,9 %, P<0,0001). Studie ORIENT-32 zařadila 571 pacientů, kteří byli randomizováni 2:1 k přijetí sintilimabu plus IBI305 (bevacizumab biosimilar) nebo sorafenibu. Výsledky ukázaly, že ve srovnání se sorafenibem měla skupina sintilimab+IBI305 významný klinický přínos v OS (medián OS NR vs. 10,4 měsíců, HR 0,57, P<0,0001), PFS (medián PFS 4,6 měsíců vs. 2,8 měsíců, HR 0,56, P<0,0001) a ORR (24 % vs. 8 %, P<0,0001), s přijatelnou bezpečností (středně závažné nebo závažnější nežádoucí příhody související s léčbou 34 % vs 36 %). Kromě toho ve studii LEAP-002 dosáhl lenvatinib plus pembrolizumab mediánu OS 21,2 měsíců v léčbě první linie pokročilého HCC. Ačkoli rozdíl ve srovnání s ramenem lenvatinibu (medián OS 19,0 měsíců) nesplnil předem stanovený práh pro statistickou významnost, kombinace stále prokázala povzbudivou klinickou účinnost. Studie CS1003-305 přinesla podobné závěry. Nofazinlimab (inhibitor PD-1) plus lenvatinib ve srovnání s placebem plus lenvatinib ukázal numericky významné zlepšení mediánu OS (21,6 měsíců vs 18,5 měsíců, HR 0,86, P = 0,145), spolu se zlepšením ORR (33,1 % vs 18,8 %) a PFS (9,2 měsíců vs 6,9 měsíců). Celkově kombinace cílených látek a inhibitorů PD-1 dále zlepšila výsledky přežití pacientů s pokročilým HCC nad rámec monoterapie, s mediánem OS přesahujícím 20 měsíců a celkovou bezpečností a tolerabilitou zůstávající zvládnutelnou.<\/p>

Avšak objektivní míra odpovědi současné systémové léčby samotné zůstává relativně nízká a důkazy účinnosti v léčbě pacientů s HCC s vaskulární invazí zůstávají omezené. Podle publikovaných retrospektivních studií je medián OS u pacientů s HCC s PVTT při monoterapii sorafenibem pouze 3,1 až 6 měsíců. Ve studii REFLECT byli pacienti s vysokorizikovými rysy, jako je jaterní postižení ≥50 %, definitivní invaze žlučovodu nebo invaze hlavní portální žíly, vyloučeni při zařazení, což vedlo k nedostatku referenčních dat o účinnosti a bezpečnosti lenvatinibu u takových pacientů. Navíc monoterapie lenvatinibem vykazuje relativně omezenou účinnost v léčbě HCC BCLC stadia C, s mediánem OS 11,8 měsíců versus 10,3 měsíců pro sorafenib.11 Ve studii IMbrave150 byl medián OS pacientů s makrovaskulární invazí na začátku léčených atezolizumabem plus bevacizumabem pouze 14,2 měsíců, zatímco medián OS pacientů s pokročilým HCC s PVTT typu Vp4 byl pouze 7,6 měsíců, což naznačuje špatnou prognózu.<\/p>

1.2 Výzkumný pokrok HAIC ± systémové léčby u pokročilého HCC U neresekabilního HCC byla účinnost a bezpečnost systémové léčby kombinované s lokální terapií, jako je transarteriální chemoembolizace (TACE), prokázána v mnoha studiích, včetně LEAP-012, EMERALD-1 a CHANCE2201. Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC), další běžně používaná intervenční modalita kromě TACE, prokázala významnou terapeutickou aktivitu v mnoha klinických studiích pro pokročilý HCC, cholangiokarcinom, rakovinu žlučníku a kolorektální jaterní metastázy. Mechanisticky HAIC dodává vysoké intratumorální koncentrace protinádorových léků s nižší systémovou toxicitou, umožňující rychlou redukci nádoru. Molekulární cílené látky mohou synergizovat s HAIC, pomáhat překonat chemorezistenci, interagovat s platinovými transportéry, zvyšovat vaskulární permeabilitu u HCC a zvyšovat lokální koncentraci platinových látek. Chemoterapií indukovaná imunogenní buněčná smrt může dále zvýšit protinádorovou aktivitu ICI, dosahujíc synergických účinků.<\/p>

Mnoho předchozích studií naznačilo účinnost a bezpečnost systémové léčby kombinované s HAIC u pokročilého HCC. Retrospektivní studie zahrnující 229 pacientů s pokročilým HCC ukázala, že HAIC kombinovaný s inhibitory PD-1 významně zlepšil OS (medián OS 18,0 měsíců vs. 14,6 měsíců, HR 0,62, P=0,018), PFS (medián 10,0 měsíců vs. 5,6 měsíců, HR 0,65, P=0,006) a míru kontroly onemocnění (83 % vs 66 %, P=0,006) ve srovnání s HAIC samotným. Na každoročním kongresu ESMO 2021 byly hlášeny výsledky pro režim HAIC kombinovaný s apatinibem a camrelizumabem u pokročilého HCC. Šestiměsíční míra PFS byla 73,7 %, dvanáctiměsíční míra OS byla 90,68 % a medián PFS i OS nebyly dosaženy. Incidence nežádoucích příhod stupně 3 byla 69,23 %. V retrospektivní studii provedené Onkologickým centrem Sun Yat-sen University u pacientů s pokročilým HCC ukázala trojitá terapie lenvatinib + toripalimab + HAIC (N=71) významně prodloužený PFS (11,1 měsíců vs 5,1 měsíců, P <0,001) a OS (nedosaženo vs 11 měsíců, P <0,001) ve srovnání s monoterapií lenvatinibem (N=86). Kromě toho metaanalýza zahrnující 17 klinických studií (7 studií HAIC kombinovaného s TKI včetně lenvatinibu, 10 studií HAIC kombinovaného s TKI a ICI) zahrnující 3 070 subjektů ukázala, že pacienti s pokročilým HCC přijímající HAIC kombinovaný se systémovou léčbou měli lepší OS (HR, 0,52; 95% CI, 0,48–0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46–0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77–2,72), a DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14–1,29) ve srovnání se samotnou systémovou léčbou. Ačkoli HAIC kombinovaný se systémovou léčbou vedl ke zvýšené incidenci nežádoucích příhod stupně ≥3, byla celkově zvládnutelná. Pozoruhodně, v podskupinové analýze se zdálo, že HAIC kombinovaný se systémovou léčbou poskytuje větší přínos přežití pacientům s PVTT ve srovnání s pacienty s HCC bez PVTT. Pro HCC s extrahepatálními metastázami také HAIC kombinovaný se systémovou léčbou přináší příznivé přínosy přežití. V retrospektivní studii 230 pacientů s extrahepatálními metastázemi, po párování skóre sklonu, měl HAIC plus cílená terapie a imunoterapie významně delší medián OS a PFS ve srovnání s cílenou terapií plus imunoterapií samotnou (medián OS 27,0 měsíců vs 9,0 měsíců, P < 0,001; medián PFS 8,0 měsíců vs 3,0 měsíců, P = 0,001). ORR byla dvojnásobná (67,3 % vs 29,1 %, P < 0,001) a incidence nežádoucích příhod stupně 3/4 se významně nezvýšila (P < 0,05).<\/p>

1.3 Výzkumný pokrok HAIC ± systémové léčby u pokročilého HCC s vaskulární invazí U pacientů s pokročilým HCC s vysokorizikovými rysy, jako je hlavní vaskulární invaze a invaze žlučovodu s relativně špatnou prognózou, HAIC nebo HAIC kombinovaný se systémovou léčbou prokázal slibnou účinnost. Předchozí studie naznačují, že u pacientů s pokročilým HCC s PVTT může ORR monoterapie HAIC dosáhnout 48 % až 71 %, zatímco kombinace s imunoterapií a dalšími modalitami může efektivně redukovat objem nádoru, čímž zlepšuje dlouhodobé výsledky přežití. V roce 2020 retrospektivní studie provedená Onkologickou nemocnicí Peking University ukázala, že ve srovnání s transarteriální chemoembolizací/transarteriální embolizací významně prodloužila infuze HAIC oxaliplatiny a 5-fluorouracilu dobu přežití u pacientů s HCC s PVTT, s mediánem OS 20,8 měsíců a 4 měsíce, respektive (P<0,001). Výsledky studie fáze III Onkologického centra Sun Yat-sen University ukázaly, že ve srovnání s monoterapií sorafenibem významně prodloužila infuze HAIC oxaliplatiny a 5-fluorouracilu (režim FOLFOX) kombinovaná se sorafenibem dobu přežití a zlepšila ORR u pacientů s HCC s PVTT, s mediánem OS 13,37 měsíců a 7,13 měsíců, respektive (P<0,001), a ORR 40,8 % a 3 %, respektive (P<0,001). Další prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie fáze II z Onkologické nemocnice Peking University také potvrdila, že infuze HAIC oxaliplatiny a 5-fluorouracilu (režim 3cir-OFF) kombinovaná se sorafenibem významně prodloužila dobu přežití ve srovnání s monoterapií sorafenibem u pacientů s HCC s hlavním tumorovým trombem portální žíly (Vp3/Vp4), s mediánem OS 16,3 měsíců a 6,5 měsíců, respektive (P<0,001); současně byla ORR hodnocená mRECIST také významně zlepšena, na 50 % a 3 %, respektive (P<0,001).<\/p>

Kromě kombinace s cílenými látkami samotnými bylo také provedeno zkoumání HAIC kombinovaného s cílenou terapií a imunoterapií, ukazující značnou léčebnou odpověď, zlepšení přežití a zvládnutelnou bezpečnost. V prospektivní klinické studii fáze II dosáhla HAIC kombinovaná s lenvatinibem a toripalimabem pro pokročilý HCC mediánu PFS a mediánu OS 10,4 měsíců a 17,9 měsíců, respektive, s ORR dosahující 63,9 % (RECIST v1.1)/66,7 % (mRECIST). U pacientů s vysokorizikovými rysy (definovanými jako invaze nádoru do hlavní portální žíly a/nebo větví portální žíly kontralaterálních k hlavnímu postiženému laloku (Vp4), a/nebo invaze žlučovodu a/nebo nádor zabírající ≥50 % jater) byl medián OS a medián PFS 17,4 měsíců a 10,4 měsíců, respektive, s mediánem OS numericky mnohem vyšším než u atezolizumabu plus bevacizumabu u pacientů s HCC s tumorovým trombem portální žíly typu Vp4 ve studii IMbrave150. Pokud jde o bezpečnost, 72,2 % pacientů zažilo nežádoucí reakce stupně 3/4. Podobně, v retrospektivní studii zahrnující pacienty s HCC s vysokorizikovými rysy (Vp4, a/nebo invaze žlučovodu a/nebo nádor zabírající ≥50 % jater), ve srovnání s lenvatinibem + inhibitorem PD-1, ukázala skupina HAIC + lenvatinib + inhibitor PD-1 významně prodloužený medián OS (19,3 měsíců vs. 9,8 měsíců, p <0,001) a medián PFS (9,6 měsíců vs. 4,9 měsíců, p <0,001), s významně zlepšenou ORR (RECIST 1.1: 64,1 % vs.14,8 %, p<0,001; mRECIST: 76,7 % vs. 23,0 %, P<0,001). Nežádoucí příhody jakéhokoli stupně, jako je neutropenie, trombocytopenie, zvýšení ALT, zvýšení AST, zvracení a bolest břicha, se vyskytly relativně vyšší mírou ve skupině HAIC + lenvatinib + inhibitor PD-1, ale s vhodnou hepatoprotektivní léčbou se mohla jaterní funkce většiny pacientů vrátit na úroveň před léčbou. Na pozadí předběžného ověření účinnosti HAIC kombinovaného s cílenou terapií a imunoterapií pro pokročilý HCC (zejména vysokorizikové pacienty) studie fáze II provedená Onkologickou nemocnicí Peking University prozkoumala účinnost a bezpečnost HAIC + lenvatinib + inhibitor PD-1 versus lenvatinib + inhibitor PD-1 pro léčbu první linie HCC s PVTT. Výsledky ukázaly, že 6měsíční míry PFS pro skupinu HAIC + lenvatinib + inhibitor PD-1 a skupinu lenvatinib + inhibitor PD-1 byly 78,8 % a 46,9 %, respektive (P=0,013), s mediánem PFS 12,3 měsíců a 5,9 měsíců, respektive (P=0,001), mediánem TTP 15,1 měsíců versus 6,2 měsíců (P<0,001) a mediánem OS 29,0 měsíců a 15,7 měsíců, respektive (P=0,107). Incidence nežádoucích příhod byla podobná mezi oběma skupinami, ale trojitá terapie měla relativně vyšší incidenci nežádoucích příhod stupně 3/4 (51,5 % vs 30,3 %). Tyto prospektivní výsledky dále naznačují klinickou hodnotu přidání HAIC k lenvatinibu + inhibitoru PD-1 pro léčbu pacientů s PVTT. Kromě toho retrospektivní studie zahrnující 355 případů HCC s tumorovým trombem dolní duté žíly a/nebo pravé síně naznačila, že po párování skóre sklonu měli pacienti přijímající cílenou terapii plus imunoterapii kombinovanou s HAIC lepší medián OS ve srovnání s cílenou terapií plus imunoterapií samotnou (18,0 měsíců vs. 7,5 měsíců, P<0,001) a HAIC samotným (18,5 měsíců vs. 7,1 měsíců, P<0,001). Ve srovnání s cílenou terapií plus imunoterapií (PFS: 9,5 měsíců vs. 4,4 měsíců; ORR: 47,0 % vs. 21,3 %, oba P<0,001) a HAIC (PFS: 9,5 měsíců vs. 4,4 měsíců; ORR: 48,8 % vs. 21,6 %, oba P<0,001), měla cílená terapie plus imunoterapie kombinovaná s HAIC lepší medián PFS a ORR. Avšak nebyly žádné významné rozdíly v OS, PFS a ORR mezi skupinou cílené terapie plus imunoterapie a skupinou HAIC (všechny P<0,05). Pokud jde o bezpečnost, incidence nežádoucích příhod stupně 3–4 ve skupině cílené terapie plus imunoterapie kombinované s HAIC, skupině cílené terapie plus imunoterapie a skupině HAIC byla 49,8 %, 33,3 % a 35,0 %, respektive, což naznačuje, že celková bezpečnost zůstává zvládnutelná spolu se zvýšenou účinností kombinované terapie.<\/p>

Shrnuto, kombinace HAIC se systémovou léčbou může poskytnout lepší účinnost ve srovnání se samotnou systémovou léčbou nebo samotnou lokální terapií pro pacienty s pokročilým HCC komplikovaným vaskulární invazí, bez ohledu na to, zda mají extrahepatální metastázy, s celkově zvládnutelnou bezpečností. V současné době doporučují směrnice HAIC pro pacienty s HCC s neresekabilním primárním nádorem, PVTT typu I/II/III/IV a jaterní funkcí Child-Pugh A a uznávají, že jeho kombinace se sorafenibem pro pacienty s PVTT má lepší účinnost ve srovnání s monoterapií sorafenibem. Avšak stále je zapotřebí více důkazů ohledně účinnosti HAIC kombinovaného s lenvatinibem a inhibitory PD-1 pro pacienty s hlavní vaskulární invazí (včetně PVTT/HVTT/IVCTT atd.) a invazí žlučovodu. Tato studie si klade za cíl dále ověřit účinnost a bezpečnost lenvatinibu a inhibitorů PD-1 ± HAIC pro pacienty s HCC s hlavní vaskulární invazí (včetně PVTT/HVTT/IVCTT atd.) a invazí žlučovodu prostřednictvím multicentrických dat reálného světa s větší velikostí vzorku, s cílem poskytnout nové důkazy pro klinickou praxi léčby HCC.<\/p>