HAIC Plus Lenva et PD-1 pour le CHC avancé avec invasion macrovascularie ou biliaire

Le cancer primitif du foie est l'une des tumeurs malignes les plus répandues dans le monde, environ 75 à 85 % des cas étant des carcinomes hépatocellulaires (CHC). Selon les statistiques nationales d'incidence et de mortalité par cancer publiées par le Centre national du cancer, 367 700 nouveaux cas de cancer du foie ont été recensés en Chine en 2022, le plaçant au quatrième rang en termes d'incidence ; les décès ont atteint 316 500, le classant au deuxième rang de la mortalité par cancer.

La plupart des patients atteints de CHC sont diagnostiqués à des stades intermédiaires à avancés et ne sont pas éligibles à des traitements curatifs, notamment la résection chirurgicale, l'ablation ou la transplantation. Parmi eux, une proportion considérable présente des thrombus tumoraux vasculaires ou biliaires majeurs, entraînant un pronostic de survie globale médiocre. Sur la base du comportement biologique et des caractéristiques anatomiques, le CHC envahit le plus souvent la veine porte, conduisant à un thrombus tumoral de la veine porte (TTVP), avec une incidence d'environ 44 à 62,2 %. Une fois le TTVP survenu, les patients peuvent rapidement développer des métastases intrahépatiques et extrahépatiques, une hypertension portale, un ictère, une ascite, etc., avec une survie globale (SG) naturelle de seulement 2,7 à 4 mois. De plus, le CHC peut également toucher les veines hépatiques, la veine cave inférieure et les canaux biliaires. Les patients présentant une telle invasion vasculaire ont également un mauvais pronostic, développant fréquemment des complications potentiellement mortelles comme une insuffisance hépatique ou une embolisation du thrombus tumoral en peu de temps. La SG naturelle médiane est d'environ 3 mois.

Ces dernières années, le traitement systémique du CHC avancé a réalisé des progrès substantiels. Des schémas représentatifs incluant les thérapies ciblées (par exemple, le lénvatinib), les combinaisons de thérapie ciblée avec l'immunothérapie, et l'immunothérapie double ont significativement amélioré les résultats des patients. Cependant, même avec un traitement systémique, les patients atteints de CHC compliqué de TTVP, de thrombus tumoral de la veine hépatique (TTVH), de thrombus tumoral de la veine cave inférieure (TTVCI) ou de thrombus tumoral des canaux biliaires continuent d'avoir un pronostic défavorable. Par conséquent, identifier des stratégies thérapeutiques de première ligne efficaces pour le CHC avancé avec thrombus tumoraux vasculaires ou biliaires majeurs revêt une grande importance clinique.

1.1 État actuel du traitement systémique du CHC avancé Pour les patients présentant une invasion vasculaire, comme le TTVP, le TTVH ou le TTVCI, la pratique internationale, suivant le système de stadification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), classe généralement ces cas comme stade avancé (stade C BCLC) et recommande un traitement systémique en première intention. La stadification chinoise du cancer du foie (CNLC) définit le CHC avec thrombus tumoral visible en imagerie mais sans métastase extrahépatique comme stade IIIa CNLC, recommandant des stratégies thérapeutiques plus complètes incluant le traitement systémique ± TACE, la résection chirurgicale ou la radiothérapie ; une fois la métastase extrahépatique survenue, il est classé stade IIIb CNLC, avec les schémas recommandés correspondants étant le traitement systémique, le TACE ou la radiothérapie.

Actuellement, pour le CHC avancé avec invasion vasculaire et/ou métastase extrahépatique, le traitement antitumoral systémique de première ligne comprend les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme le sorafénib, le lénvatinib et le donafénib, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) comme le tislelizumab, et les schémas de combinaison immunitaires comme l'atézolizumab + bévacizumab, le sintilimab + biosimilaire du bévacizumab, et l'apatinib + camrelizumab.

Parmi eux, le lénvatinib est un nouvel inhibiteur oral de l'angiogenèse qui cible principalement les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)-1-3, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR)-1-4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR)-β, ainsi que les proto-oncogènes RET et KIT. Dans l'étude de phase III randomisée contrôlée multicentrique mondiale REFLECT comparant le lénvatinib au sorafénib pour le CHC avancé, 954 patients éligibles ont été randomisés dans le groupe lénvatinib (n=478) ou le groupe sorafénib (n=476). La SG médiane était de 13,6 mois dans le groupe lénvatinib et de 12,3 mois dans le groupe sorafénib, atteignant le critère de non-infériorité en survie (HR 0,92, IC à 95 % 0,79-1,06). Selon l'évaluation par les critères modifiés RECIST (mRECIST), tous les critères secondaires étaient également significativement meilleurs dans le groupe lénvatinib que dans le groupe sorafénib : la survie sans progression (SSP) médiane était de 7,3 mois contre 3,6 mois (HR 0,64, P < 0,0001), et le taux de réponse objective (ORR) était de 40,6 % contre 12,4 % (OR 5,01, P < 0,0001). Sur la base de l'étude REFLECT, le lénvatinib a été approuvé pour le traitement de première ligne du CHC avancé dans plusieurs pays, dont les États-Unis, le Japon et la Chine. Dans l'analyse de sous-groupe REFLECT portant sur 288 patients chinois (incluant la Chine continentale, Taïwan et Hong Kong), la SG médiane était significativement plus longue avec le lénvatinib qu'avec le sorafénib de 4,8 mois (15,0 mois contre 10,2 mois), suggérant que la population chinoise, caractérisée principalement par un CHC lié au VHB, pourrait être plus adaptée au traitement par lénvatinib.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant la protéine PD-1 (Programmed Death Protein 1) favorisent l'activation et la prolifération des lymphocytes T en bloquant les signaux de régulation négative générés par la liaison PD-1/PD-L1, restaurant ainsi la fonction cytotoxique des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral et renforçant la réponse immunitaire antitumorale de l'organisme. Dans le domaine du traitement du CHC avancé, plusieurs études cliniques randomisées contrôlées ont exploré et validé l'efficacité et la sécurité des inhibiteurs de PD-1, incluant le pembrolizumab et le nivolumab, pour les traitements de première et deuxième ligne du CHC avancé. L'étude CheckMate 459 a montré que, dans le CHC non résécable non prétraité, le nivolumab améliorait numériquement la SG médiane (16,4 mois contre 14,8 mois, P = 0,0522) et l'ORR (15 % contre 7 %) par rapport au sorafénib, avec un profil de sécurité favorable. Cependant, la différence de SG n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique, et il n'y avait pas d'amélioration de la SSP (médiane 3,7 mois contre 3,8 mois). L'étude RATIONALE-301 a montré que le tislelizumab était non inférieur au sorafénib en termes de SG, avec une SG médiane de 15,9 mois et 14,1 mois, respectivement (HR 0,85, P=0,0398). Ainsi, les inhibiteurs de PD-1 en première ligne pour le CHC avancé peuvent apporter certains bénéfices cliniques avec une bonne sécurité, mais la valeur globale reste relativement limitée.

Sur cette base, les schémas de combinaison pour le CHC avancé centrés sur les inhibiteurs de PD-1 plus des agents ciblés ont progressé rapidement ces dernières années. Plusieurs études cliniques ont confirmé que la thérapie ciblée combinée à l'immunothérapie améliore davantage la survie par rapport à la monothérapie. L'étude CARES-310 a évalué l'efficacité et la sécurité du camrelizumab plus apatinib versus sorafénib pour le CHC non résécable ou métastatique. Les résultats ont montré que le groupe combinaison était significativement supérieur au groupe sorafénib en SSP (SSP médiane 5,6 mois contre 3,7 mois, HR 0,52, P<0,0001), SG (SG médiane 22,1 mois contre 15,2 mois, HR 0,62, P<0,0001) et ORR (25,4 % contre 5,9 %, P<0,0001). L'étude ORIENT-32 a inclus 571 patients randomisés 2:1 pour recevoir sintilimab plus IBI305 (un biosimilaire du bévacizumab) ou sorafénib. Les résultats ont montré que, comparé au sorafénib, le groupe sintilimab+IBI305 présentait un bénéfice clinique significatif en SG (SG médiane NR contre 10,4 mois, HR 0,57, P<0,0001), SSP (SSP médiane 4,6 mois contre 2,8 mois, HR 0,56, P<0,0001) et ORR (24 % contre 8 %, P<0,0001), avec une sécurité acceptable (événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus 34 % contre 36 %). De plus, dans l'étude LEAP-002, le lénvatinib plus pembrolizumab a atteint une SG médiane de 21,2 mois en première ligne pour le CHC avancé. Bien que la différence par rapport au bras lénvatinib (SG médiane 19,0 mois) n'ait pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique, la combinaison a tout de même démontré une efficacité clinique encourageante. L'étude CS1003-305 a obtenu des résultats similaires. Le nofazinlimab (un inhibiteur de PD-1) plus lénvatinib, comparé au placebo plus lénvatinib, a montré une amélioration numériquement significative de la SG médiane (21,6 mois contre 18,5 mois, HR 0,86, P = 0,145), ainsi qu'une amélioration de l'ORR (33,1 % contre 18,8 %) et de la SSP (9,2 mois contre 6,9 mois). Globalement, la combinaison d'agents ciblés et d'inhibiteurs de PD-1 a encore amélioré les résultats de survie des patients atteints de CHC avancé au-delà de la monothérapie, avec une SG médiane dépassant 20 mois et une sécurité et tolérabilité globales restant gérables.

Cependant, le taux de réponse objective du traitement systémique seul actuel reste relativement faible, et les preuves d'efficacité dans le traitement des patients atteints de CHC avec invasion vasculaire restent limitées. Selon des études rétrospectives publiées, la SG médiane avec la monothérapie au sorafénib chez les patients atteints de CHC avec TTVP n'est que de 3,1 à 6 mois. Dans l'étude REFLECT, les patients présentant des caractéristiques à haut risque comme une occupation hépatique ≥50 %, une invasion biliaire définie ou une invasion de la veine porte principale ont été exclus à l'inclusion, entraînant un manque de données de référence sur l'efficacité et la sécurité du lénvatinib chez ces patients. De plus, la monothérapie au lénvatinib montre une efficacité relativement limitée dans le traitement du CHC de stade C BCLC, avec une SG médiane de 11,8 mois contre 10,3 mois pour le sorafénib.11 Dans l'étude IMbrave150, la SG médiane des patients avec invasion macrovasculaire au départ traités par atézolizumab plus bévacizumab n'était que de 14,2 mois, tandis que la SG médiane des patients atteints de CHC avancé avec TTVP de type Vp4 n'était que de 7,6 mois, indiquant un pronostic défavorable.

1.2 Progrès de la recherche sur la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HAIC) ± traitement systémique dans le CHC avancé Dans le CHC non résécable, l'efficacité et la sécurité du traitement systémique combiné à une thérapie locale comme la chimioembolisation artérielle transhépatique (TACE) ont été démontrées dans plusieurs études, incluant LEAP-012, EMERALD-1 et CHANCE2201. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HAIC), une autre modalité interventionnelle couramment utilisée en plus de la TACE, a montré une activité thérapeutique substantielle dans plusieurs études cliniques pour le CHC avancé, le cholangiocarcinome, le cancer de la vésicule biliaire et les métastases hépatiques colorectales. Mécaniquement, la HAIC délivre des concentrations intratumorales élevées de médicaments anticancéreux avec une toxicité systémique plus faible, permettant une réduction tumorale rapide. Les agents ciblés moléculaires peuvent synergiser avec la HAIC pour aider à surmonter la chimiorésistance, interagir avec les transporteurs de platine, augmenter la perméabilité vasculaire dans le CHC et améliorer la concentration locale des agents à base de platine. La mort cellulaire immunogène induite par la chimiothérapie peut en outre augmenter l'activité antitumorale des ICIs, atteignant des effets synergiques.

Plusieurs études antérieures ont indiqué l'efficacité et la sécurité du traitement systémique combiné à la HAIC dans le CHC avancé. Une étude rétrospective incluant 229 patients atteints de CHC avancé a montré que la HAIC combinée aux inhibiteurs de PD-1 améliorait significativement la SG (SG médiane 18,0 mois contre 14,6 mois, HR 0,62, P=0,018), la SSP (médiane 10,0 mois contre 5,6 mois, HR 0,65, P=0,006) et le taux de contrôle de la maladie (83 % contre 66 %, P=0,006) par rapport à la HAIC seule. Lors du congrès annuel de l'ESMO 2021, les résultats du schéma HAIC combiné à l'apatinib et au camrelizumab dans le CHC avancé ont été rapportés. Le taux de SSP à 6 mois était de 73,7 %, le taux de SG à 12 mois de 90,68 %, et ni la SSP médiane ni la SG médiane n'étaient atteintes. L'incidence des événements indésirables de grade 3 était de 69,23 %. Dans une étude rétrospective menée par le Centre du cancer de l'Université Sun Yat-sen, pour les patients atteints de CHC avancé, la triple thérapie lénvatinib + toripalimab + HAIC (N=71) a montré une SSP (11,1 mois contre 5,1 mois, P <0,001) et une SG (non atteinte contre 11 mois, P <0,001) significativement prolongées par rapport à la monothérapie au lénvatinib (N=86). De plus, une méta-analyse incluant 17 études cliniques (7 études de HAIC combinée à des ITK incluant le lénvatinib, 10 études de HAIC combinée à des ITK et des ICIs) impliquant 3 070 sujets a montré que les patients atteints de CHC avancé recevant une HAIC combinée à un traitement systémique avaient une SG supérieure (HR, 0,52 ; IC à 95 %, 0,48-0,58), une SSP supérieure (HR, 0,54 ; IC à 95 %, 0,46-0,63), un ORR supérieur (RR, 2,20 ; IC à 95 %, 1,77-2,72), et un DCR supérieur (RR, 1,21 ; IC à 95 %, 1,14-1,29) par rapport au traitement systémique seul. Bien que la HAIC combinée au traitement systémique ait conduit à une incidence accrue d'événements indésirables de grade ≥3, elle était globalement gérable. Notamment, dans l'analyse de sous-groupe, la HAIC combinée au traitement systémique semblait procurer un bénéfice de survie plus important pour les patients avec TTVP par rapport aux patients atteints de CHC sans TTVP. Pour le CHC avec métastases extrahépatiques, la HAIC combinée au traitement systémique confère également des bénéfices de survie favorables. Dans une étude rétrospective de 230 patients avec métastases extrahépatiques, après appariement par score de propension, la HAIC plus thérapie ciblée et immunothérapie avait une SG médiane et une SSP médiane significativement plus longues par rapport à la thérapie ciblée plus immunothérapie seule (SG médiane 27,0 mois contre 9,0 mois, P < 0,001 ; SSP médiane 8,0 mois contre 3,0 mois, P = 0,001). L'ORR était doublé (67,3 % contre 29,1 %, P < 0,001), et l'incidence des événements indésirables de grade 3/4 n'a pas augmenté significativement (P < 0,05).

1.3 Progrès de la recherche sur la HAIC ± traitement systémique dans le CHC avancé avec invasion vasculaire Pour les patients atteints de CHC avancé présentant des caractéristiques à haut risque comme une invasion vasculaire majeure et une invasion biliaire avec un pronostic relativement défavorable, la HAIC ou la HAIC combinée au traitement systémique a montré une efficacité prometteuse. Des études antérieures suggèrent que chez les patients atteints de CHC avancé avec TTVP, l'ORR de la monothérapie par HAIC peut atteindre 48 à 71 %, tandis que la combinaison avec l'immunothérapie et d'autres modalités peut réduire efficacement le volume tumoral, améliorant ainsi les résultats de survie à long terme. En 2020, une étude rétrospective menée par l'Hôpital du cancer de l'Université de Pékin a montré que, comparée à la chimioembolisation/embolisation artérielle transhépatique, la perfusion HAIC d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile prolongeait significativement le temps de survie chez les patients atteints de CHC avec TTVP, avec une SG médiane de 20,8 mois et 4 mois, respectivement (P<0,001). Les résultats d'une étude clinique de phase III du Centre du cancer de l'Université Sun Yat-sen ont montré que, comparée à la monothérapie au sorafénib, la perfusion HAIC d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (schéma FOLFOX) combinée au sorafénib prolongeait significativement le temps de survie et améliorait l'ORR chez les patients atteints de CHC avec TTVP, avec une SG médiane de 13,37 mois et 7,13 mois, respectivement (P<0,001), et un ORR de 40,8 % et 3 %, respectivement (P<0,001). Une autre étude prospective randomisée contrôlée de phase II de l'Hôpital du cancer de l'Université de Pékin a également confirmé que la perfusion HAIC d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (schéma 3cir-OFF) combinée au sorafénib prolongeait significativement le temps de survie par rapport à la monothérapie au sorafénib chez les patients atteints de CHC avec thrombus tumoral majeur de la veine porte (Vp3/Vp4), avec une SG médiane de 16,3 mois et 6,5 mois, respectivement (P<0,001) ; parallèlement, l'ORR évalué par mRECIST était également significativement amélioré, à 50 % et 3 %, respectivement (P<0,001).

En plus de la combinaison avec des agents ciblés seuls, l'exploration de la HAIC combinée à la thérapie ciblée et à l'immunothérapie a également été menée, montrant une réponse thérapeutique considérable, une amélioration de la survie et une sécurité gérable. Dans une étude clinique prospective de phase II, la HAIC combinée au lénvatinib et au toripalimab pour le CHC avancé a atteint une SSP médiane et une SG médiane de 10,4 mois et 17,9 mois, respectivement, avec un ORR atteignant 63,9 % (RECIST v1.1)/66,7 % (mRECIST). Chez les patients présentant des caractéristiques à haut risque (définies comme une invasion tumorale de la veine porte principale et/ou des branches portes controlatérales au lobe principal impliqué (Vp4), et/ou une invasion biliaire et/ou une tumeur occupant ≥50 % du foie), la SG médiane et la SSP médiane étaient de 17,4 mois et 10,4 mois, respectivement, avec une SG médiane numériquement beaucoup plus élevée que celle de l'atézolizumab plus bévacizumab chez les patients atteints de CHC avec thrombus tumoral de la veine porte de type Vp4 dans l'étude IMbrave150. Concernant la sécurité, 72,2 % des patients ont présenté des réactions indésirables de grade 3/4. De même, dans une étude rétrospective incluant des patients atteints de CHC avec caractéristiques à haut risque (Vp4, et/ou invasion biliaire et/ou tumeur occupant ≥50 % du foie), comparé au lénvatinib + inhibiteur de PD-1, le groupe HAIC + lénvatinib + inhibiteur de PD-1 a montré une SG médiane (19,3 mois contre 9,8 mois, p <0,001) et une SSP médiane (9,6 mois contre 4,9 mois, p <0,001) significativement prolongées, avec un ORR significativement amélioré (RECIST 1.1 : 64,1 % contre 14,8 %, p<0,001 ; mRECIST : 76,7 % contre 23,0 %, P<0,001). Les événements indésirables de tout grade comme la neutropénie, la thrombocytopénie, l'élévation des ALT, l'élévation des AST, les vomissements et les douleurs abdominales sont survenus à des taux relativement plus élevés dans le groupe HAIC + lénvatinib + inhibiteur de PD-1, mais avec un traitement hépatoprotecteur approprié, la fonction hépatique de la plupart des patients pouvait revenir aux niveaux pré-traitement. Dans le contexte de la validation préliminaire de l'efficacité de la HAIC combinée à la thérapie ciblée et à l'immunothérapie pour le CHC avancé (en particulier les patients à haut risque), une étude de phase II menée par l'Hôpital du cancer de l'Université de Pékin a exploré l'efficacité et la sécurité de HAIC + lénvatinib + inhibiteur de PD-1 versus lénvatinib + inhibiteur de PD-1 pour le traitement de première ligne du CHC avec TTVP. Les résultats ont montré que les taux de SSP à 6 mois pour le groupe HAIC + lénvatinib + inhibiteur de PD-1 et le groupe lénvatinib + inhibiteur de PD-1 étaient de 78,8 % et 46,9 %, respectivement (P=0,013), avec une SSP médiane de 12,3 mois et 5,9 mois, respectivement (P=0,001), un TTP médian de 15,1 mois contre 6,2 mois (P<0,001), et une SG médiane de 29,0 mois et 15,7 mois, respectivement (P=0,107). L'incidence des événements indésirables était similaire entre les deux groupes, mais le groupe triple thérapie avait une incidence relativement plus élevée d'événements indésirables de grade 3/4 (51,5 % contre 30,3 %). Ces résultats prospectifs suggèrent en outre la valeur clinique de l'ajout de la HAIC au lénvatinib + inhibiteur de PD-1 pour traiter les patients avec TTVP. De plus, une étude rétrospective incluant 355 cas de CHC avec thrombus tumoral de la veine cave inférieure et/ou de l'oreillette droite a suggéré qu'après appariement par score de propension, les patients recevant une thérapie ciblée plus immunothérapie combinée à la HAIC avaient une SG médiane supérieure par rapport à la thérapie ciblée plus immunothérapie seule (18,0 mois contre 7,5 mois, P<0,001) et à la HAIC seule (18,5 mois contre 7,1 mois, P<0,001). Comparée à la thérapie ciblée plus immunothérapie (SSP : 9,5 mois contre 4,4 mois ; ORR : 47,0 % contre 21,3 %, tous deux P<0,001) et à la HAIC (SSP : 9,5 mois contre 4,4 mois ; ORR : 48,8 % contre 21,6 %, tous deux P<0,001), la thérapie ciblée plus immunothérapie combinée à la HAIC avait une SSP médiane et un ORR supérieurs. Cependant, il n'y avait pas de différences significatives en SG, SSP et ORR entre le groupe thérapie ciblée plus immunothérapie et le groupe HAIC (tous P<0,05). En termes de sécurité, l'incidence des événements indésirables de grade 3-4 dans le groupe thérapie ciblée plus immunothérapie combinée à la HAIC, le groupe thérapie ciblée plus immunothérapie, et le groupe HAIC étaient de 49,8 %, 33,3 %, et 35,0 %, respectivement, indiquant que la sécurité globale reste gérable parallèlement à l'efficacité accrue de la thérapie combinée.

En résumé, la combinaison de la HAIC avec un traitement systémique peut fournir une efficacité supérieure par rapport au traitement systémique seul ou à la thérapie locale seule pour les patients atteints de CHC avancé compliqué d'une invasion vasculaire, qu'ils aient ou non une métastase extrahépatique, avec une sécurité globalement gérable. Actuellement, les recommandations ont préconisé la HAIC pour les patients atteints de CHC avec tumeur primitive non résécable, TTVP de type I/II/III/IV, et fonction hépatique Child-Pugh A, et reconnaissent que sa combinaison avec le sorafénib pour les patients avec TTVP a une efficacité supérieure par rapport à la monothérapie au sorafénib. Cependant, davantage de preuves sont encore nécessaires concernant l'efficacité de la HAIC combinée au lénvatinib et aux inhibiteurs de PD-1 pour les patients avec invasion vasculaire majeure (incluant TTVP/TTVH/TTVCI, etc.) et invasion biliaire. Cette étude vise à valider davantage l'efficacité et la sécurité du lénvatinib et des inhibiteurs de PD-1 ± HAIC pour les patients atteints de CHC avec invasion vasculaire majeure (incluant TTVP/TTVH/TTVCI, etc.) et invasion biliaire à travers des données du monde réel multicentriques de plus grande taille d'échantillon, dans le but de fournir de nouvelles orientations basées sur les preuves pour le traitement du CHC en pratique clinique.