HAIC plus Lenva og PD-1 til avanceret HCC med makrovaskulær eller galdegangsinvasion

Primær levercancer er en af de mest almindelige maligne sygdomme globalt, hvor cirka 75%-85% er hepatocellular carcinoma (HCC). Ifølge nationale kræftincidens- og dødelighedsstatistikker offentliggjort af National Cancer Center var der 367.700 nye tilfælde af levercancer i Kina i 2022, hvilket rangerer som fjerdehyppigste i kræftincidens; dødsfald nåede 316.500, hvilket rangerer som andenhyppigste i kræftdødelighed.

De fleste HCC-patienter diagnosticeres i mellem- til fremskredne stadier og er ikke egnede til kurative behandlinger, herunder kirurgisk resektion, ablation eller transplantation. Blandt dem har en betydelig andel af patienter store vaskulære eller biliære tumortromber, hvilket resulterer i dårlig overlevelsesprognose. Baseret på biologisk adfærd og anatomiske egenskaber invaderer HCC mest almindeligt portvenen, hvilket fører til portvenetumortrombus (PVTT), med en incidens på cirka 44%-62,2%. Når PVTT opstår, kan patienter hurtigt udvikle intrahepatiske og ekstrahepatiske metastaser, portale hypertension, gulsot, ascites osv., med en naturlig overlevelse (OS) på kun 2,7-4 måneder. Derudover kan HCC også involvere levervenerne, vena cava inferior og galdegangene. Patienter med sådan vaskulær invasion har ligeledes dårlig prognose og udvikler ofte livstruende komplikationer som leverinsufficiens eller tumortrombusembolisering inden for kort tid. Median naturlig OS er cirka 3 måneder.

I de senere år har systemisk terapi for fremskreden HCC gjort betydelige fremskridt. Repræsentative regimer inkluderer målrettet terapi (f.eks. lenvatinib), kombinationer af målrettet terapi med immunterapi og dual immunterapi har signifikant forbedret patientresultater. Men selv med systemisk terapi har patienter med HCC kompliceret af PVTT, hepatic veintumortrombus (HVTT), vena cava inferior tumortrombus (IVCTT) eller galdegangstumortrombus fortsat dårlige prognoser. Derfor er identifikation af effektive førstelinje terapeutiske strategier for fremskreden HCC med store vaskulære eller biliære tumortromber af stor klinisk betydning.

1.1 Nuværende status for systemisk terapi for fremskreden HCC For patienter med vaskulær invasion, såsom PVTT, HVTT eller IVCTT, klassificerer international praksis, efter Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieinddeling, generelt disse tilfælde som fremskredent stadie (BCLC stadie C) og anbefaler systemisk terapi som førstelinjebehandling. China Liver Cancer Staging (CNLC) definerer HCC med billeddannende synlig tumortrombus men uden ekstrahepatisk metastase som CNLC stadie IIIa, anbefaler mere omfattende behandlingsstrategier inklusive systemisk terapi ± TACE, kirurgisk resektion eller stråleterapi; når ekstrahepatisk metastase opstår, klassificeres det som CNLC stadie IIIb, med tilsvarende anbefalede regimer som systemisk terapi, TACE eller stråleterapi.

I øjeblikket inkluderer førstelinje systemisk antikræftbehandling for fremskreden HCC med vaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk metastase tyrosinkinasehæmmere (TKIs) såsom sorafenib, lenvatinib og donafenib, immuncheckpoint-hæmmere (ICIs) såsom tislelizumab, og immun-kombinationsregimer såsom atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + bevacizumab biosimilar, og apatinib + camrelizumab.

Blandt disse er lenvatinib en ny oral angiogenesehæmmer, der primært målretter sig mod vaskulær endotel vækstfaktor receptorer (VEGFR)-1-3, fibroblast vækstfaktor receptorer (FGFR)-1-4, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β, samt proto-onkogenerne RET og KIT. I den globale multicenter randomiserede kontrollerede fase III REFLECT-studie, der sammenlignede lenvatinib med sorafenib for fremskreden HCC, blev 954 egnede patienter tilfældigt tildelt lenvatinib-gruppen (n=478) eller sorafenib-gruppen (n=476). Median OS var 13,6 måneder i lenvatinib-gruppen og 12,3 måneder i sorafenib-gruppen, hvilket opfyldte ikke-underlegenheds overlevelsesendepunktet (HR 0,92, 95% CI 0,79-1,06). Ifølge den modificerede Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) vurdering var alle sekundære endepunkter også signifikant bedre i lenvatinib-gruppen end i sorafenib-gruppen: median progressionsfri overlevelse (PFS) var 7,3 måneder versus 3,6 måneder (HR 0,64, P < 0,0001), og objektiv responsrate (ORR) var 40,6% versus 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Baseret på REFLECT-studien er lenvatinib blevet godkendt til førstelinjebehandling af fremskreden HCC i flere lande, inklusive USA, Japan og Kina. I REFLECT-undergruppens analyse af 288 kinesiske patienter (inklusive fastlandskina, Taiwan og Hong Kong) var median OS signifikant længere med lenvatinib end med sorafenib med 4,8 måneder (15,0 måneder vs 10,2 måneder), hvilket antyder, at den kinesiske befolkning, karakteriseret overvejende af HBV-relateret HCC, kan være mere egnede til lenvatinib-behandling.

Programmed Death Protein 1 (PD-1) immuncheckpoint-hæmmere fremmer T-celle aktivering og proliferation ved at blokere de negative regulatoriske signaler genereret af PD-1 og PD-L1 binding, hvorved de genopretter T-cellernes dræbefunktion i tumormikromiljøet og forstærker kroppens antikræft immunrespons. Inden for feltet for fremskreden HCC-behandling har flere randomiserede kontrollerede kliniske studier udforsket og valideret effektiviteten og sikkerheden af PD-1-hæmmere, inklusive pembrolizumab og nivolumab, for første- og andenlinjebehandling af fremskreden HCC. CheckMate 459-studien viste, at i tidligere ubehandlet uoperabel HCC, forbedrede nivolumab numerisk median OS (16,4 måneder vs 14,8 måneder, P = 0,0522) og ORR (15% vs 7%) sammenlignet med sorafenib med en favorabel sikkerhedsprofil. Dog opfyldte OS-forskellen ikke det foruddefinerede tærskelværdi for statistisk signifikans, og der var ingen forbedring i PFS (median 3,7 måneder vs 3,8 måneder). RATIONALE-301-studien viste, at tislelizumab var ikke-underlegen over for sorafenib i OS, med median OS på henholdsvis 15,9 måneder og 14,1 måneder (HR 0,85, P=0,0398). Således kan PD-1-hæmmere som førstelinjebehandling for fremskreden HCC give visse kliniske fordele med god sikkerhed, men den samlede værdi forbliver relativt begrænset.

På dette grundlag har kombinationsregimer for fremskreden HCC centreret om PD-1-hæmmere plus målrettede midler fremskredet hurtigt i de senere år. Flere kliniske studier har bekræftet, at målrettet terapi kombineret med immunoterapi yderligere forbedrer overlevelsen sammenlignet med monoterapi. CARES-310-studien evaluerede effektiviteten og sikkerheden af camrelizumab plus apatinib versus sorafenib for uoperabel eller metastatisk HCC. Resultater viste, at kombinationsgruppen var signifikant overlegen sorafenib-gruppen i PFS (median PFS 5,6 måneder vs 3,7 måneder, HR 0,52, P<0,0001), OS (median OS 22,1 måneder vs 15,2 måneder, HR 0,62, P<0,0001) og ORR (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). ORIENT-32-studien inkluderede 571 patienter, der blev randomiseret 2:1 til at modtage sintilimab plus IBI305 (en bevacizumab biosimilar) eller sorafenib. Resultater viste, at sammenlignet med sorafenib, havde sintilimab+IBI305-gruppen signifikant klinisk fordel i OS (median OS NR vs. 10,4 måneder, HR 0,57, P<0,0001), PFS (median PFS 4,6 måneder vs. 2,8 måneder, HR 0,56, P<0,0001) og ORR (24% vs. 8%, P<0,0001), med acceptabel sikkerhed (grad 3 eller højere behandlingsrelaterede bivirkninger 34% vs 36%). Derudover opnåede lenvatinib plus pembrolizumab i LEAP-002-studien en median OS på 21,2 måneder i førstelinjebehandlingen af fremskreden HCC. Selvom forskellen versus lenvatinib-armen (median OS 19,0 måneder) ikke opfyldte det foruddefinerede tærskelværdi for statistisk signifikans, demonstrerede kombinationen stadig opmuntrende klinisk effektivitet. CS1003-305-studien gav lignende resultater. Nofazinlimab (en PD-1-hæmmer) plus lenvatinib, sammenlignet med placebo plus lenvatinib, viste en numerisk meningsfuld forbedring i median OS (21,6 måneder vs 18,5 måneder, HR 0,86, P = 0,145), sammen med forbedret ORR (33,1% vs 18,8%) og PFS (9,2 måneder vs 6,9 måneder). Overordnet set har kombinationen af målrettede midler og PD-1-hæmmere yderligere forbedret overlevelsesresultater for patienter med fremskreden HCC ud over monoterapi, med median OS over 20 måneder og samlet sikkerhed og tolerabilitet forbliver håndterbar.

Dog forbliver objektiv responsrate af nuværende systemisk terapi alene relativt lav, og bevis for effektivitet i behandling af HCC-patienter med vaskulær invasion forbliver begrænset. Ifølge offentliggjorte retrospektive studier er median OS med sorafenib monoterapi i HCC-patienter med PVTT kun 3,1 til 6 måneder. I REFLECT-studien blev patienter med højrisikofunktioner såsom leverbesættelse ≥50%, definitiv galdegangsinvasion eller hovedportveneinvasion ekskluderet ved inddragelse, hvilket resulterede i mangel på referencedata om effektiviteten og sikkerheden af lenvatinib i sådanne patienter. Desuden viser lenvatinib monoterapi relativt begrænset effektivitet i behandling af BCLC stadie C HCC, med en median OS på 11,8 måneder versus 10,3 måneder for sorafenib.11 I IMbrave150-studien var median OS af patienter med makrovaskulær invasion ved baseline behandlet med atezolizumab plus bevacizumab kun 14,2 måneder, mens median OS af fremskreden HCC-patienter med Vp4-type PVTT kun var 7,6 måneder, hvilket indikerer dårlig prognose.

1.2 Forskningsfremskridt af HAIC ± Systemisk Terapi i Fremskreden HCC I uoperabel HCC er effektiviteten og sikkerheden af systemisk terapi kombineret med lokal terapi såsom transarteriel kemoinfusion (TACE) blevet demonstreret i flere studier, inklusive LEAP-012, EMERALD-1 og CHANCE2201. Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC), en anden almindeligt anvendt interventionel modalitet udover TACE, har vist betydelig terapeutisk aktivitet i flere kliniske studier for fremskreden HCC, kolangiocarcinom, galdeblærekræft og kolorektale levermetastaser. Mekanistisk leverer HAIC høje intratumorale koncentrationer af antikræftmidler med lavere systemisk toksicitet, hvilket muliggør hurtig tumordebulking. Molekylære målrettede midler kan synergere med HAIC til at hjælpe med at overvinde kemoresistens, interagere med platin-transportører, øge vaskulær permeabilitet i HCC og forstærke den lokale koncentration af platinmidler. Kemoterapi-induceret immunogen celle død kan yderligere forstærke antikræftaktiviteten af ICIs, hvilket opnår synergistiske effekter.

Flere tidligere studier har indikeret effektiviteten og sikkerheden af systemisk terapi kombineret med HAIC i fremskreden HCC. Et retrospektivt studie inkluderende 229 fremskreden HCC-patienter viste, at HAIC kombineret med PD-1-hæmmere signifikant forbedrede OS (median OS 18,0 måneder vs. 14,6 måneder, HR 0,62, P=0,018), PFS (median 10,0 måneder vs. 5,6 måneder, HR 0,65, P=0,006) og sygdomskontrollrate (83% vs 66%, P=0,006) sammenlignet med HAIC alene. Ved 2021 ESMO Annual Congress blev resultater rapporteret for regimen af HAIC kombineret med apatinib og camrelizumab i fremskreden HCC. 6-måneders PFS rate var 73,7%, 12-måneders OS rate var 90,68%, og både median PFS og OS blev ikke nået. Incidensen af grad 3 bivirkninger var 69,23%. I et retrospektivt studie udført af Sun Yat-sen University Cancer Center, for fremskreden HCC-patienter, viste lenvatinib + toripalimab + HAIC trippelterapi (N=71) signifikant forlænget PFS (11,1 måneder vs 5,1 måneder, P <0,001) og OS (ikke nået vs 11 måneder, P <0,001) sammenlignet med lenvatinib monoterapi(N=86). Derudover viste en meta-analyse inkluderende 17 kliniske studier (7 studier af HAIC kombineret med TKIs inklusive lenvatinib, 10 studier af HAIC kombineret med TKIs og ICIs) involverende 3.070 forsøgspersoner, at fremskreden HCC-patienter, der modtog HAIC kombineret med systemisk terapi, havde overlegen OS (HR, 0,52; 95% CI, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77-2,72) og DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14-1,29) sammenlignet med systemisk terapi alene. Selvom HAIC kombineret med systemisk terapi førte til øget incidens af grad ≥3 bivirkninger, var det overordnet håndterbart. Bemærkelsesværdigt, i undergruppesanalyse, syntes HAIC kombineret med systemisk terapi at give større overlevelsesfordel for patienter med PVTT sammenlignet med HCC-patienter uden PVTT. For HCC med ekstrahepatiske metastaser, giver HAIC kombineret med systemisk terapi også favorable overlevelsesfordele. I et retrospektivt studie af 230 patienter med ekstrahepatiske metastaser, efter propensity score matching, havde HAIC plus målrettet terapi og immunterapi signifikant længere median OS og PFS sammenlignet med målrettet terapi plus immunterapi alene (median OS 27,0 måneder vs 9,0 måneder, P < 0,001; median PFS 8,0 måneder vs 3,0 måneder, P = 0,001). ORR blev fordoblet (67,3 procent vs 29,1 procent, P < 0,001), og incidensen af grad 3/4 bivirkninger steg ikke signifikant (P < 0,05).

1.3 Forskningsfremskridt af HAIC ± Systemisk Terapi i Fremskreden HCC med Vaskulær Invasion For fremskreden HCC-patienter med højrisikofunktioner såsom stor vaskulær invasion og galdegangsinvasion med relativt dårlig prognose, har HAIC eller HAIC kombineret med systemisk terapi vist lovende effektivitet. Tidligere studier antyder, at i fremskreden HCC-patienter med PVTT, kan ORR af HAIC monoterapi nå 48% til 71%, mens kombination med immunterapi og andre modaliteter effektivt kan reducere tumorvolumen, hvorved forbedre langsigtet overlevelsesresultater. I 2020 viste et retrospektivt studie udført af Peking University Cancer Hospital, at sammenlignet med transarteriel kemoinfusion/transarteriel embolisering, forlængede HAIC infusion af oxaliplatin og 5-fluorouracil signifikant overlevelsestid i HCC-patienter med PVTT, med median OS på henholdsvis 20,8 måneder og 4 måneder (P<0,001). Resultater fra et fase III klinisk studie af Sun Yat-sen University Cancer Center viste, at sammenlignet med sorafenib monoterapi, forlængede HAIC infusion af oxaliplatin og 5-fluorouracil (FOLFOX regimen) kombineret med sorafenib signifikant overlevelsestid og forbedret ORR i HCC-patienter med PVTT, med median OS på henholdsvis 13,37 måneder og 7,13 måneder (P<0,001), og ORR på henholdsvis 40,8% og 3% (P<0,001). Et andet prospektivt fase II randomiseret kontrolleret studie fra Peking University Cancer Hospital bekræftede også, at HAIC infusion af oxaliplatin og 5-fluorouracil (3cir-OFF regimen) kombineret med sorafenib forlængede signifikant overlevelsestid sammenlignet med sorafenib monoterapi i HCC-patienter med stor portvenetumortrombus (Vp3/Vp4), med median OS på henholdsvis 16,3 måneder og 6,5 måneder (P<0,001); samtidig blev ORR vurderet af mRECIST også signifikant forbedret, på henholdsvis 50% og 3% (P<0,001).

Udover kombination med målrettede midler alene, er udforskning af HAIC kombineret med målrettet terapi og immunterapi også blevet udført, hvilket viser betydelig behandlingsrespons, overlevelsesforbedring og håndterbar sikkerhed. I et prospektivt fase II klinisk studie opnåede HAIC kombineret med lenvatinib og toripalimab for fremskreden HCC median PFS og median OS på henholdsvis 10,4 måneder og 17,9 måneder, med ORR nående 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). I patienter med højrisikofunktioner (defineret som tumorinvasion af hovedportvenen og/eller portvenegrene kontralaterale til hovedinvolverede lap (Vp4), og/eller galdegangsinvasion og/eller tumor besættende ≥50% af leveren), var median OS og median PFS henholdsvis 17,4 måneder og 10,4 måneder, med median OS numerisk meget højere end atezolizumab plus bevacizumab i HCC-patienter med Vp4-type portvenetumortrombus i IMbrave150-studien. Vedrørende sikkerhed oplevede 72,2% af patienterne grad 3/4 bivirkninger. Tilsvarende, i et retrospektivt studie inkluderende HCC-patienter med højrisikofunktioner (Vp4, og/eller galdegangsinvasion og/eller tumor besættende ≥50% af leveren), sammenlignet med lenvatinib + PD-1-hæmmer, viste HAIC + lenvatinib + PD-1-hæmmer gruppen signifikant forlænget median OS (19,3 måneder vs. 9,8 måneder, p <0,001) og median PFS (9,6 måneder vs. 4,9 måneder, p <0,001), med signifikant forbedret ORR (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001). Enhver-grad bivirkninger såsom neutropeni, trombocytopeni, ALT-forhøjelse, AST-forhøjelse, opkastning og mavesmerter forekom med relativt højere rater i HAIC + lenvatinib + PD-1-hæmmer gruppen, men med passende leverbeskyttende behandling kunne de fleste patienters leverfunktion genoprettes til før-behandlingsniveauer. Mod baggrund af foreløbig validering af effektiviteten af HAIC kombineret med målrettet terapi og immunterapi for fremskreden HCC (især højrisikopatienter), udforskede et fase II studie udført af Peking University Cancer Hospital effektiviteten og sikkerheden af HAIC + lenvatinib + PD-1-hæmmer versus lenvatinib + PD-1-hæmmer for førstelinjebehandling af HCC med PVTT. Resultater viste, at 6-måneders PFS rater for HAIC + lenvatinib + PD-1-hæmmer gruppen og lenvatinib + PD-1-hæmmer gruppen var henholdsvis 78,8% og 46,9% (P=0,013), med median PFS på henholdsvis 12,3 måneder og 5,9 måneder (P=0,001), median TTP på 15,1 måneder versus 6,2 måneder (P<0,001) og median OS på henholdsvis 29,0 måneder og 15,7 måneder (P=0,107). Incidensen af bivirkninger var ens mellem de to grupper, men trippelterapigruppen havde en relativt højere incidens af grad 3/4 bivirkninger (51,5% vs 30,3%). Disse prospektive resultater antyder yderligere den kliniske værdi af at tilføje HAIC til lenvatinib + PD-1-hæmmer for behandling af patienter med PVTT. Derudover antydede et retrospektivt studie inkluderende 355 HCC-tilfælde med vena cava inferior og/eller højre atrium tumortrombus, at efter propensity score matching, havde patienter, der modtog målrettet terapi plus immunterapi kombineret med HAIC, overlegen median OS sammenlignet med målrettet terapi plus immunterapi alene (18,0 måneder vs. 7,5 måneder, P<0,001) og HAIC alene (18,5 måneder vs. 7,1 måneder, P<0,001). Sammenlignet med målrettet terapi plus immunterapi (PFS: 9,5 måneder vs. 4,4 måneder; ORR: 47,0% vs. 21,3%, begge P<0,001) og HAIC (PFS: 9,5 måneder vs. 4,4 måneder; ORR: 48,8% vs. 21,6%, begge P<0,001), havde målrettet terapi plus immunterapi kombineret med HAIC overlegen median PFS og ORR. Dog var der ingen signifikante forskelle i OS, PFS og ORR mellem målrettet terapi plus immunterapi gruppen og HAIC gruppen (alle P<0,05). Med hensyn til sikkerhed var incidensen af grad 3-4 bivirkninger i målrettet terapi plus immunterapi kombineret med HAIC gruppen, målrettet terapi plus immunterapi gruppen og HAIC gruppen henholdsvis 49,8%, 33,3% og 35,0%, hvilket indikerer, at overordnet sikkerhed forbliver håndterbar sammen med den forstærkede effektivitet af kombinationsterapi.

Opsummerende kan kombinationen af HAIC med systemisk terapi give overlegen effektivitet sammenlignet med systemisk terapi alene eller lokal terapi alene for patienter med fremskreden HCC kompliceret af vaskulær invasion, uanset om de har ekstrahepatisk metastase, med overordnet håndterbar sikkerhed. I øjeblikket har retningslinjer anbefalet HAIC for HCC-patienter med uoperabel primærtumor, PVTT type I/II/III/IV og Child-Pugh A leverfunktion, og anerkender, at dens kombination med sorafenib for patienter med PVTT har overlegen effektivitet sammenlignet med sorafenib monoterapi. Dog er der stadig behov for mere evidens vedrørende effektiviteten af HAIC kombineret med lenvatinib og PD-1-hæmmere for patienter med stor vaskulær invasion (inklusive PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) og galdegangsinvasion. Dette studie har til formål yderligere at validere effektiviteten og sikkerheden af lenvatinib og PD-1-hæmmere ± HAIC for HCC-patienter med stor vaskulær invasion (inklusive PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) og galdegangsinvasion gennem større stikprøvestørrelse multicenter real-world data, med målet om at give ny evidensbaseret vejledning for HCC-behandling i klinisk praksis.