HAIC pluss Lenva og PD-1 for avansert HCC med makrovaskulær eller gallegangs-invasjon

Primær leverkreft er en av de vanligste ondartede svulstene globalt, med omtrent 75%-85% som er hepatocellulært karcinom (HCC). Ifølge nasjonale kreftinsidens- og dødelighetsstatistikker utgitt av National Cancer Center, var det 367 700 nye tilfeller av leverkreft i Kina i 2022, som rangerer som fjerde mest hyppig i kreftinsidens; dødsfall nådde 316 500, som rangerer som andre mest hyppig i kreftdødelighet.

De fleste HCC-pasienter diagnostiseres på mellom- til avanserte stadier og er ikke egnet for kurative behandlinger, inkludert kirurgisk reseksjon, ablering eller transplantasjon. Blant dem har en betydelig andel pasienter større vaskulære eller biliære tumor-tromber, noe som resulterer i dårlig total overlevelsesprognose. Basert på biologisk oppførsel og anatomiske trekk, invaderer HCC vanligst portvenen, noe som fører til portvenetumor-trombus (PVTT), med en insidens på omtrent 44%-62,2%. Når PVTT oppstår, kan pasienter raskt utvikle intrahepatiske og ekstrahepatiske metastaser, portal hypertensjon, gulsott, ascites etc., med en naturlig total overlevelse (OS) på kun 2,7-4 måneder. I tillegg kan HCC også involvere levervenene, vena cava inferior og gallegangene. Pasienter med slik vaskulær invasjon har også dårlig prognose, og utvikler ofte livstruende komplikasjoner som lever svikt eller tumor-trombus embolisering innen kort tid. Median naturlig OS er omtrent 3 måneder.

I de siste årene har systemisk terapi for avansert HCC gjort betydelig fremgang. Representative regimer inkluderer målrettet terapi (f.eks. lenvatinib), kombinasjoner av målrettet terapi med immunterapi, og dual immunterapi har betydelig forbedret pasientresultater. Imidlertid, selv med systemisk terapi, har pasienter med HCC komplisert av PVTT, levervenetumor-trombus (HVTT), vena cava inferior tumor-trombus (IVCTT), eller gallegangstumor-trombus fortsatt dårlige prognoser. Følgelig er identifisering av effektive første-linje terapeutiske strategier for avansert HCC med større vaskulære eller biliære tumor-tromber av stor klinisk betydning.

1.1 Nåværende status for systemisk terapi for avansert HCC For pasienter med vaskulær invasjon, som PVTT, HVTT, eller IVCTT, klassifiserer internasjonal praksis, etter Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieringssystemet, generelt disse tilfellene som avansert stadium (BCLC stadium C) og anbefaler systemisk terapi som første-linje behandling. China Liver Cancer Staging (CNLC) definerer HCC med bilde-synlig tumor-trombus men uten ekstrahepatisk metastase som CNLC stadium IIIa, og anbefaler mer omfattende behandlingsstrategier inkludert systemisk terapi ± TACE, kirurgisk reseksjon, eller strålebehandling; når ekstrahepatisk metastase oppstår, klassifiseres det som CNLC stadium IIIb, med tilsvarende anbefalte regimer som systemisk terapi, TACE, eller strålebehandling.

For tiden, for avansert HCC med vaskulær invasjon og/eller ekstrahepatisk metastase, inkluderer første-linje systemisk antikreft-terapi tyrosinkinasehemmere (TKIs) som sorafenib, lenvatinib, og donafenib, immun-sjekkpunkthemmere (ICIs) som tislelizumab, og immun-kombinasjonsregimer som atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + bevacizumab biosimilar, og apatinib + camrelizumab.

Blant dem er lenvatinib en ny oral angiogenesehemmer som primært målretter vaskulær endotelial vekstfaktor reseptorer (VEGFR)-1-3, fibroblast vekstfaktor reseptorer (FGFR)-1-4, platelet-derived vekstfaktor reseptor (PDGFR)-β, samt proto-onkogenene RET og KIT. I den globale multicenter randomiserte kontrollerte fase III REFLECT-studien som sammenlignet lenvatinib med sorafenib for avansert HCC, ble 954 kvalifiserte pasienter tilfeldig tildelt lenvatinib-gruppen (n=478) eller sorafenib-gruppen (n=476). Median OS var 13,6 måneder i lenvatinib-gruppen og 12,3 måneder i sorafenib-gruppen, som oppfylte ikke-underlegenhet overlevelses-endepunktet (HR 0,92, 95% CI 0,79-1,06). Ifølge den modifiserte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) vurderingen, var alle sekundære endepunkter også betydelig bedre i lenvatinib-gruppen enn i sorafenib-gruppen: median progressionsfri overlevelse (PFS) var 7,3 måneder versus 3,6 måneder (HR 0,64, P < 0,0001), og objektiv responsrate (ORR) var 40,6% versus 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Basert på REFLECT-studien, har lenvatinib blitt godkjent for første-linje behandling av avansert HCC i flere land, inkludert USA, Japan, og Kina. I REFLECT undergruppsanalysen av 288 kinesiske pasienter (inkludert fastlands-Kina, Taiwan, og Hong Kong), var median OS betydelig lengre med lenvatinib enn med sorafenib med 4,8 måneder (15,0 måneder vs 10,2 måneder), noe som antyder at den kinesiske populasjonen, karakterisert hovedsakelig av HBV-relatert HCC, kan være mer egnet for lenvatinib behandling.

Programmed Death Protein 1 (PD-1) immun-sjekkpunkthemmere fremmer T-celle aktivering og proliferasjon ved å blokkere de negative regulatoriske signalene generert av PD-1 og PD-L1 binding, og gjenoppretter dermed drepefunksjonen til T-celler i tumor-mikromiljøet og forsterker kroppens anti-tumor immunrespons. Innenfor feltet avansert HCC behandling, har flere randomiserte kontrollerte kliniske studier utforsket og validert effektiviteten og sikkerheten til PD-1-hemmere, inkludert pembrolizumab og nivolumab, for første- og andre-linje behandling av avansert HCC. CheckMate 459-studien viste at, i tidligere ubehandlet uopererbar HCC, forbedret nivolumab numerisk median OS (16,4 måneder vs 14,8 måneder, P = 0,0522) og ORR (15% vs 7%) versus sorafenib med et gunstig sikkerhetsprofil. Imidlertid møtte ikke OS-forskjellen den forhåndsspesifiserte terskelen for statistisk signifikans, og det var ingen forbedring i PFS (median 3,7 måneder vs 3,8 måneder). RATIONALE-301-studien viste at tislelizumab var ikke-underlegen for sorafenib i OS, med median OS på henholdsvis 15,9 måneder og 14,1 måneder (HR 0,85, P=0,0398). Dermed kan PD-1-hemmere som første-linje behandling for avansert HCC gi visse kliniske fordeler med god sikkerhet, men den totale verdien forblir relativt begrenset.

På dette grunnlaget har kombinasjonsregimer for avansert HCC sentrert rundt PD-1-hemmere pluss målrettede midler raskt utviklet seg i de siste årene. Flere kliniske studier har bekreftet at målrettet terapi kombinert med immunterapi ytterligere forbedrer overlevelse sammenlignet med monoterapi. CARES-310-studien evaluerte effektiviteten og sikkerheten til camrelizumab pluss apatinib versus sorafenib for uopererbar eller metastatisk HCC. Resultater viste at kombinasjonsgruppen var betydelig overlegen sorafenib-gruppen i PFS (median PFS 5,6 måneder vs 3,7 måneder, HR 0,52, P<0,0001), OS (median OS 22,1 måneder vs 15,2 måneder, HR 0,62, P<0,0001), og ORR (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). ORIENT-32-studien inkluderte 571 pasienter som ble randomisert 2:1 til å motta sintilimab pluss IBI305 (en bevacizumab biosimilar) eller sorafenib. Resultater viste at sammenlignet med sorafenib, hadde sintilimab+IBI305-gruppen betydelig klinisk fordel i OS (median OS NR vs. 10,4 måneder, HR 0,57, P<0,0001), PFS (median PFS 4,6 måneder vs. 2,8 måneder, HR 0,56, P<0,0001), og ORR (24% vs. 8%, P<0,0001), med akseptabel sikkerhet (grad 3 eller høyere behandlingsrelaterte bivirkninger 34% vs 36%). I tillegg, i LEAP-002-studien, oppnådde lenvatinib pluss pembrolizumab en median OS på 21,2 måneder i første-linje behandling av avansert HCC. Selv om forskjellen versus lenvatinib-armen (median OS 19,0 måneder) ikke møtte den forhåndsspesifiserte terskelen for statistisk signifikans, viste kombinasjonen fortsatt oppmuntrende klinisk effektivitet. CS1003-305-studien ga lignende funn. Nofazinlimab (en PD-1-hemmer) pluss lenvatinib, sammenlignet med placebo pluss lenvatinib, viste en numerisk meningsfull forbedring i median OS (21,6 måneder vs 18,5 måneder, HR 0,86, P = 0,145), sammen med forbedret ORR (33,1% vs 18,8%) og PFS (9,2 måneder vs 6,9 måneder). Totalt sett har kombinasjonen av målrettede midler og PD-1-hemmere ytterligere forbedret overlevelsesresultater for pasienter med avansert HCC utover monoterapi, med median OS over 20 måneder og total sikkerhet og tolerabilitet forblir håndterbar.

Imidlertid forblir den objektive responsraten av nåværende systemisk terapi alene relativt lav, og bevis på effektivitet i behandling av HCC-pasienter med vaskulær invasjon forblir begrenset. Ifølge publiserte retrospektive studier, er median OS med sorafenib monoterapi i HCC-pasienter med PVTT kun 3,1 til 6 måneder. I REFLECT-studien ble pasienter med høye-risiko trekk som lever okkupasjon ≥50%, definitiv gallegangsinvasion, eller hoved portveneinvasion ekskludert ved inkludering, noe som resulterte i mangel på referansedata om effektiviteten og sikkerheten til lenvatinib i slike pasienter. Dessuten viser lenvatinib monoterapi relativt begrenset effektivitet i behandling av BCLC stadium C HCC, med en median OS på 11,8 måneder versus 10,3 måneder for sorafenib.11 I IMbrave150-studien, var median OS av pasienter med makrovaskulær invasjon ved baseline behandlet med atezolizumab pluss bevacizumab kun 14,2 måneder, mens median OS av avanserte HCC-pasienter med Vp4-type PVTT var kun 7,6 måneder, noe som indikerer dårlig prognose.

1.2 Forskningsframgang av HAIC ± Systemisk Terapi i Avansert HCC I uopererbar HCC, har effektiviteten og sikkerheten av systemisk terapi kombinert med lokal terapi som transarteriell kemoembolisering (TACE) blitt demonstrert i flere studier, inkludert LEAP-012, EMERALD-1, og CHANCE2201. Hepatal arteriell infusjonskjemoterapi (HAIC), en annen vanlig brukt intervensjonell modalitet i tillegg til TACE, har vist betydelig terapeutisk aktivitet i flere kliniske studier for avansert HCC, kolangiokarcinom, galleblærekreft, og kolorektale levermetastaser. Mekanistisk, leverer HAIC høye intratumorale konsentrasjoner av antikreftmidler med lavere systemisk toksisitet, og muliggjør rask tumor reduksjon. Molekylært målrettede midler kan synergie med HAIC for å hjelpe med å overvinne kjemoresistens, interagere med platina-transportører, øke vaskulær permeabilitet i HCC, og forsterke den lokale konsentrasjonen av platina-midler. Kjemoterapi-indusert immunogen celle-død kan ytterligere forsterke anti-tumor aktiviteten til ICIs, og oppnå synergistiske effekter.

Flere tidligere studier har indikert effektiviteten og sikkerheten av systemisk terapi kombinert med HAIC i avansert HCC. En retrospektiv studie inkluderende 229 avanserte HCC-pasienter viste at HAIC kombinert med PD-1-hemmere signifikant forbedret OS (median OS 18,0 måneder vs. 14,6 måneder, HR 0,62, P=0,018), PFS (median 10,0 måneder vs. 5,6 måneder, HR 0,65, P=0,006), og sykdomskontrollrate (83% vs 66%, P=0,006) sammenlignet med HAIC alene. På 2021 ESMO årsmøtet, ble resultater rapportert for regimet av HAIC kombinert med apatinib og camrelizumab i avansert HCC. 6-måneders PFS rate var 73,7%, 12-måneders OS rate var 90,68%, og både median PFS og OS ble ikke nådd. Insidensen av grad 3 bivirkninger var 69,23%. I en retrospektiv studie utført av Sun Yat-sen University Cancer Center, for avanserte HCC-pasienter, viste lenvatinib + toripalimab + HAIC trippelterapi (N=71) signifikant forlenget PFS (11,1 måneder vs 5,1 måneder, P <0,001) og OS (ikke nådd vs 11 måneder, P <0,001) sammenlignet med lenvatinib monoterapi (N=86). I tillegg, en meta-analyse inkluderende 17 kliniske studier (7 studier av HAIC kombinert med TKIs inkludert lenvatinib, 10 studier av HAIC kombinert med TKIs og ICIs) involverende 3 070 subjekter viste at avanserte HCC-pasienter som mottok HAIC kombinert med systemisk terapi hadde overlegen OS (HR, 0,52; 95% CI, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77-2,72), og DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14-1,29) sammenlignet med systemisk terapi alene. Selv om HAIC kombinert med systemisk terapi førte til økt insidens av grad ≥3 bivirkninger, var det totalt sett håndterbart. Bemerkelsesverdig, i undergruppsanalyse, syntes HAIC kombinert med systemisk terapi å gi større overlevelsesfordel for pasienter med PVTT sammenlignet med HCC-pasienter uten PVTT. For HCC med ekstrahepatiske metastaser, gir HAIC kombinert med systemisk terapi også gunstige overlevelsesfordeler. I en retrospektiv studie av 230 pasienter med ekstrahepatiske metastaser, etter propensity score matching, hadde HAIC pluss målrettet terapi og immunterapi signifikant lengre median OS og PFS sammenlignet med målrettet terapi pluss immunterapi alene (median OS 27,0 måneder vs 9,0 måneder, P < 0,001; median PFS 8,0 måneder vs 3,0 måneder, P = 0,001). ORR ble doblet (67,3 prosent vs 29,1 prosent, P < 0,001), og insidensen av grad 3/4 bivirkninger økte ikke signifikant (P < 0,05).

1.3 Forskningsframgang av HAIC ± Systemisk Terapi i Avansert HCC med Vaskulær Invasjon For avanserte HCC-pasienter med høye-risiko trekk som større vaskulær invasjon og gallegangsinvasion med relativt dårlig prognose, har HAIC eller HAIC kombinert med systemisk terapi vist lovende effektivitet. Tidligere studier antyder at i avanserte HCC-pasienter med PVTT, kan ORR av HAIC monoterapi nå 48% til 71%, mens kombinasjon med immunterapi og andre modaliteter effektivt kan redusere tumorvolum, og dermed forbedre langsiktige overlevelsesresultater. I 2020, viste en retrospektiv studie utført av Peking University Cancer Hospital at sammenlignet med transarteriell kemoembolisering/transarteriell embolisering, forlenget HAIC infusjon av oksaliplatin og 5-fluorouracil signifikant overlevelsetid i HCC-pasienter med PVTT, med median OS på henholdsvis 20,8 måneder og 4 måneder (P<0,001). Resultater fra en fase III klinisk studie av Sun Yat-sen University Cancer Center viste at sammenlignet med sorafenib monoterapi, forlenget HAIC infusjon av oksaliplatin og 5-fluorouracil (FOLFOX-regimet) kombinert med sorafenib signifikant overlevelsetid og forbedret ORR i HCC-pasienter med PVTT, med median OS på henholdsvis 13,37 måneder og 7,13 måneder (P<0,001), og ORR på henholdsvis 40,8% og 3% (P<0,001). En annen prospektiv fase II randomisert kontrollert studie fra Peking University Cancer Hospital bekreftet også at HAIC infusjon av oksaliplatin og 5-fluorouracil (3cir-OFF-regimet) kombinert med sorafenib signifikant forlenget overlevelsetid sammenlignet med sorafenib monoterapi i HCC-pasienter med større portvenetumor-trombus (Vp3/Vp4), med median OS på henholdsvis 16,3 måneder og 6,5 måneder (P<0,001); samtidig, ORR vurdert av mRECIST var også signifikant forbedret, på henholdsvis 50% og 3% (P<0,001).

I tillegg til kombinasjon med målrettede midler alene, har utforskning av HAIC kombinert med målrettet terapi og immunterapi også blitt utført, og vist betydelig behandlingsrespons, overlevelsesforbedring, og håndterbar sikkerhet. I en prospektiv fase II klinisk studie, oppnådde HAIC kombinert med lenvatinib og toripalimab for avansert HCC median PFS og median OS på henholdsvis 10,4 måneder og 17,9 måneder, med ORR nående 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). I pasienter med høye-risiko trekk (definert som tumorinvasjon av hoved portvenen og/eller portvenegrener kontralateralt til hoved involvert lapp (Vp4), og/eller gallegangsinvasion og/eller tumor okkuperende ≥50% av leveren), var median OS og median PFS henholdsvis 17,4 måneder og 10,4 måneder, med median OS numerisk mye høyere enn atezolizumab pluss bevacizumab i HCC-pasienter med Vp4-type portvenetumor-trombus i IMbrave150-studien. Angående sikkerhet, opplevde 72,2% av pasientene grad 3/4 bivirkninger. På samme måte, i en retrospektiv studie inkluderende HCC-pasienter med høye-risiko trekk (Vp4, og/eller gallegangsinvasion og/eller tumor okkuperende ≥50% av leveren), sammenlignet med lenvatinib + PD-1-hemmer, viste HAIC + lenvatinib + PD-1-hemmer-gruppen signifikant forlenget median OS (19,3 måneder vs. 9,8 måneder, p <0,001) og median PFS (9,6 måneder vs. 4,9 måneder, p <0,001), med signifikant forbedret ORR (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001). Alle-grad bivirkninger som neutropeni, trombocytopeni, ALT forhøyelse, AST forhøyelse, oppkast, og magesmerter forekom med relativt høyere rater i HAIC + lenvatinib + PD-1-hemmer-gruppen, men med passende leverbeskyttende behandling, kunne de fleste pasienters leverfunksjon gjenopprettes til før-behandlingsnivåer. Mot bakgrunnen av foreløpig validering av effektiviteten av HAIC kombinert med målrettet terapi og immunterapi for avansert HCC (spesielt høye-risiko pasienter), utforsket en fase II studie utført av Peking University Cancer Hospital effektiviteten og sikkerheten av HAIC + lenvatinib + PD-1-hemmer versus lenvatinib + PD-1-hemmer for første-linje behandling av HCC med PVTT. Resultater viste at 6-måneders PFS ratene for HAIC + lenvatinib + PD-1-hemmer-gruppen og lenvatinib + PD-1-hemmer-gruppen var henholdsvis 78,8% og 46,9% (P=0,013), med median PFS på henholdsvis 12,3 måneder og 5,9 måneder (P=0,001), median TTP på 15,1 måneder versus 6,2 måneder (P<0,001), og median OS på henholdsvis 29,0 måneder og 15,7 måneder (P=0,107). Insidensen av bivirkninger var lik mellom de to gruppene, men trippelterapi-gruppen hadde en relativt høyere insidens av grad 3/4 bivirkninger (51,5% vs 30,3%). Disse prospektive resultatene antyder ytterligere den kliniske verdien av å legge til HAIC til lenvatinib + PD-1-hemmer for behandling av pasienter med PVTT. I tillegg, antydet en retrospektiv studie inkluderende 355 HCC-tilfeller med vena cava inferior og/eller høyre atrietumor-trombus at etter propensity score matching, hadde pasienter som mottok målrettet terapi pluss immunterapi kombinert med HAIC overlegen median OS sammenlignet med målrettet terapi pluss immunterapi alene (18,0 måneder vs. 7,5 måneder, P<0,001) og HAIC alene (18,5 måneder vs. 7,1 måneder, P<0,001). Sammenlignet med målrettet terapi pluss immunterapi (PFS: 9,5 måneder vs. 4,4 måneder; ORR: 47,0% vs. 21,3%, begge P<0,001) og HAIC (PFS: 9,5 måneder vs. 4,4 måneder; ORR: 48,8% vs. 21,6%, begge P<0,001), hadde målrettet terapi pluss immunterapi kombinert med HAIC overlegen median PFS og ORR. Imidlertid var det ingen signifikante forskjeller i OS, PFS, og ORR mellom målrettet terapi pluss immunterapi-gruppen og HAIC-gruppen (alle P<0,05). Angående sikkerhet, var insidensen av grad 3-4 bivirkninger i målrettet terapi pluss immunterapi kombinert med HAIC-gruppen, målrettet terapi pluss immunterapi-gruppen, og HAIC-gruppen henholdsvis 49,8%, 33,3%, og 35,0%, noe som indikerer at total sikkerhet forblir håndterbar sammen med den forsterkede effektiviteten av kombinasjonsterapi.

Oppsummert, kan kombinasjonen av HAIC med systemisk terapi gi overlegen effektivitet sammenlignet med systemisk terapi alene eller lokal terapi alene for pasienter med avansert HCC komplisert av vaskulær invasjon, uavhengig av om de har ekstrahepatisk metastase, med totalt sett håndterbar sikkerhet. For tiden har retningslinjer anbefalt HAIC for HCC-pasienter med uopererbare primære svulster, PVTT type I/II/III/IV, og Child-Pugh A leverfunksjon, og anerkjenner at dens kombinasjon med sorafenib for pasienter med PVTT har overlegen effektivitet sammenlignet med sorafenib monoterapi. Imidlertid trengs fortsatt mer bevis angående effektiviteten av HAIC kombinert med lenvatinib og PD-1-hemmere for pasienter med større vaskulær invasjon (inkludert PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) og gallegangsinvasion. Denne studien har som mål å ytterligere validere effektiviteten og sikkerheten av lenvatinib og PD-1-hemmere ± HAIC for HCC-pasienter med større vaskulær invasjon (inkludert PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) og gallegangsinvasion gjennom større prøvestørrelse multicenter virkelighetsdata, med målet om å gi nytt evidensbasert veiledning for HCC-behandling i klinisk praksis.