HAIC Più Lenva e PD-1 per HCC Avanzato con Invasione Macrovascolare o Biliare

Il carcinoma epatocellulare è uno dei tumori maligni più comuni a livello mondiale, con circa il 75%-85% rappresentato dal carcinoma epatocellulare (HCC). Secondo le statistiche nazionali sull'incidenza e mortalità del cancro rilasciate dal National Cancer Center, nel 2022 in Cina si sono verificati 367.700 nuovi casi di cancro al fegato, classificandosi al quarto posto per incidenza di tumori; i decessi hanno raggiunto 316.500, classificandosi al secondo posto per mortalità per cancro.

La maggior parte dei pazienti con HCC viene diagnosticata in stadi intermedi o avanzati e non è idonea per trattamenti curativi, inclusi resezione chirurgica, ablazione o trapianto. Tra questi, una considerevole percentuale di pazienti presenta trombi tumorali vascolari o biliari maggiori, con conseguente prognosi di sopravvivenza globale insoddisfacente. In base al comportamento biologico e alle caratteristiche anatomiche, l'HCC invade più comunemente la vena porta, portando a trombo tumorale della vena porta (PVTT), con un'incidenza di circa il 44%-62,2%. Una volta che si verifica il PVTT, i pazienti possono sviluppare rapidamente metastasi intraepatiche ed extraepatiche, ipertensione portale, ittero, ascite, ecc., con una sopravvivenza globale (OS) naturale di soli 2,7-4 mesi. Inoltre, l'HCC può coinvolgere anche le vene epatiche, la vena cava inferiore e i dotti biliari. I pazienti con tale invasione vascolare hanno ugualmente una prognosi sfavorevole, sviluppando frequentemente complicazioni potenzialmente letali come insufficienza epatica o embolizzazione del trombo tumorale in un breve periodo. La mediana dell'OS naturale è di circa 3 mesi.

Negli ultimi anni, la terapia sistemica per l'HCC avanzato ha fatto progressi sostanziali. Regimi rappresentativi inclusi terapie mirate (ad esempio, lenvatinib), combinazioni di terapia mirata con immunoterapia e immunoterapia duale hanno migliorato significativamente i risultati dei pazienti. Tuttavia, anche con la terapia sistemica, i pazienti con HCC complicato da PVTT, trombo tumorale della vena epatica (HVTT), trombo tumorale della vena cava inferiore (IVCTT) o trombo tumorale del dotto biliare continuano ad avere prognosi sfavorevoli. Di conseguenza, identificare strategie terapeutiche di prima linea efficaci per l'HCC avanzato con trombi tumorali vascolari o biliari maggiori è di grande importanza clinica.

1.1 Stato attuale della terapia sistemica per l'HCC avanzato Per i pazienti con invasione vascolare, come PVTT, HVTT o IVCTT, la pratica internazionale, seguendo il sistema di stadiazione del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), generalmente classifica questi casi come stadio avanzato (BCLC stadio C) e raccomanda la terapia sistemica come trattamento di prima linea. La stadiazione del cancro al fegato cinese (CNLC) definisce l'HCC con trombo tumorale visibile all'imaging ma senza metastasi extraepatica come CNLC stadio IIIa, raccomandando strategie di trattamento più complete inclusa terapia sistemica ± TACE, resezione chirurgica o radioterapia; una volta che si verifica metastasi extraepatica, viene classificato come CNLC stadio IIIb, con regimi raccomandati corrispondenti essendo terapia sistemica, TACE o radioterapia.

Attualmente, per l'HCC avanzato con invasione vascolare e/o metastasi extraepatica, la terapia antitumorale sistemica di prima linea include inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come sorafenib, lenvatinib e donafenib, inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) come tislelizumab e regimi di combinazione immunitaria come atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + biosimilare del bevacizumab e apatinib + camrelizumab.

Tra questi, il lenvatinib è un nuovo inibitore orale dell'angiogenesi che mira principalmente ai recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR)-1-3, ai recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR)-1-4, al recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR)-β, così come ai proto-oncogeni RET e KIT. Nello studio randomizzato controllato di fase III multicentrico globale REFLECT che confronta lenvatinib con sorafenib per l'HCC avanzato, 954 pazienti idonei sono stati assegnati casualmente al gruppo lenvatinib (n=478) o al gruppo sorafenib (n=476). La mediana dell'OS era di 13,6 mesi nel gruppo lenvatinib e 12,3 mesi nel gruppo sorafenib, raggiungendo l'endpoint di sopravvivenza di non inferiorità (HR 0,92, IC 95% 0,79-1,06). Secondo la valutazione dei criteri di risposta modificati nei tumori solidi (mRECIST), tutti gli endpoint secondari erano anche significativamente migliori nel gruppo lenvatinib rispetto al gruppo sorafenib: la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) era di 7,3 mesi contro 3,6 mesi (HR 0,64, P < 0,0001) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 40,6% contro il 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Basandosi sullo studio REFLECT, il lenvatinib è stato approvato per il trattamento di prima linea dell'HCC avanzato in più paesi, inclusi Stati Uniti, Giappone e Cina. Nell'analisi di sottogruppo REFLECT di 288 pazienti cinesi (inclusi Cina continentale, Taiwan e Hong Kong), la mediana dell'OS era significativamente più lunga con lenvatinib rispetto a sorafenib di 4,8 mesi (15,0 mesi vs 10,2 mesi), suggerendo che la popolazione cinese, caratterizzata prevalentemente da HCC correlato a HBV, potrebbe essere più adatta per il trattamento con lenvatinib.

Gli inibitori del checkpoint immunitario della proteina di morte programmata 1 (PD-1) promuovono l'attivazione e la proliferazione delle cellule T bloccando i segnali regolatori negativi generati dal legame PD-1 e PD-L1, ripristinando così la funzione di uccisione delle cellule T nel microambiente tumorale e potenziando la risposta immunitaria antitumorale dell'organismo. Nel campo del trattamento dell'HCC avanzato, molteplici studi clinici randomizzati controllati hanno esplorato e validato l'efficacia e la sicurezza degli inibitori di PD-1, inclusi pembrolizumab e nivolumab, per il trattamento di prima e seconda linea dell'HCC avanzato. Lo studio CheckMate 459 ha mostrato che, in HCC non resecabile precedentemente non trattato, nivolumab ha migliorato numericamente la mediana dell'OS (16,4 mesi vs 14,8 mesi, P = 0,0522) e l'ORR (15% vs 7%) rispetto a sorafenib con un profilo di sicurezza favorevole. Tuttavia, la differenza nell'OS non ha raggiunto la soglia predefinita per la significatività statistica, e non c'è stato miglioramento nella PFS (mediana 3,7 mesi vs 3,8 mesi). Lo studio RATIONALE-301 ha mostrato che tislelizumab era non inferiore a sorafenib nell'OS, con mediana dell'OS di 15,9 mesi e 14,1 mesi, rispettivamente (HR 0,85, P=0,0398). Pertanto, gli inibitori di PD-1 come trattamento di prima linea per l'HCC avanzato possono portare alcuni benefici clinici con buona sicurezza, ma il valore complessivo rimane relativamente limitato.

Sulla base di ciò, i regimi di combinazione per l'HCC avanzato incentrati su inibitori di PD-1 più agenti mirati hanno progredito rapidamente negli ultimi anni. Molteplici studi clinici hanno confermato che la terapia mirata combinata con immunoterapia migliora ulteriormente la sopravvivenza rispetto alla monoterapia. Lo studio CARES-310 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di camrelizumab più apatinib versus sorafenib per HCC non resecabile o metastatico. I risultati hanno mostrato che il gruppo di combinazione era significativamente superiore al gruppo sorafenib nella PFS (mediana PFS 5,6 mesi vs 3,7 mesi, HR 0,52, P<0,0001), OS (mediana OS 22,1 mesi vs 15,2 mesi, HR 0,62, P<0,0001) e ORR (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). Lo studio ORIENT-32 ha arruolato 571 pazienti randomizzati 2:1 per ricevere sintilimab più IBI305 (un biosimilare del bevacizumab) o sorafenib. I risultati hanno mostrato che rispetto a sorafenib, il gruppo sintilimab+IBI305 ha avuto un significativo beneficio clinico nell'OS (mediana OS NR vs. 10,4 mesi, HR 0,57, P<0,0001), PFS (mediana PFS 4,6 mesi vs. 2,8 mesi, HR 0,56, P<0,0001) e ORR (24% vs. 8%, P<0,0001), con sicurezza accettabile (eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore 34% vs 36%). Inoltre, nello studio LEAP-002, lenvatinib più pembrolizumab ha raggiunto una mediana dell'OS di 21,2 mesi nel trattamento di prima linea dell'HCC avanzato. Sebbene la differenza rispetto al braccio lenvatinib (mediana OS 19,0 mesi) non abbia raggiunto la soglia predefinita per la significatività statistica, la combinazione ha comunque dimostrato un'efficacia clinica incoraggiante. Lo studio CS1003-305 ha prodotto risultati simili. Nofazinlimab (un inibitore di PD-1) più lenvatinib, rispetto a placebo più lenvatinib, ha mostrato un miglioramento numericamente significativo nella mediana dell'OS (21,6 mesi vs 18,5 mesi, HR 0,86, P = 0,145), insieme a migliorato ORR (33,1% vs 18,8%) e PFS (9,2 mesi vs 6,9 mesi). Complessivamente, la combinazione di agenti mirati e inibitori di PD-1 ha ulteriormente migliorato i risultati di sopravvivenza per i pazienti con HCC avanzato oltre la monoterapia, con mediana dell'OS superiore a 20 mesi e sicurezza e tollerabilità complessive rimanendo gestibili.

Tuttavia, il tasso di risposta obiettiva dell'attuale terapia sistemica da sola rimane relativamente basso, e le prove di efficacia nel trattamento di pazienti con HCC con invasione vascolare rimangono limitate. Secondo studi retrospettivi pubblicati, la mediana dell'OS con monoterapia sorafenib in pazienti con HCC con PVTT è solo di 3,1 a 6 mesi. Nello studio REFLECT, i pazienti con caratteristiche ad alto rischio come occupazione epatica ≥50%, invasione definita del dotto biliare o invasione della vena porta principale sono stati esclusi all'arruolamento, risultando in una mancanza di dati di riferimento sull'efficacia e sicurezza di lenvatinib in tali pazienti. Inoltre, la monoterapia lenvatinib mostra efficacia relativamente limitata nel trattamento dell'HCC BCLC stadio C, con una mediana dell'OS di 11,8 mesi contro 10,3 mesi per sorafenib.11 Nello studio IMbrave150, la mediana dell'OS dei pazienti con invasione macrovascolare al basale trattati con atezolizumab più bevacizumab era solo di 14,2 mesi, mentre la mediana dell'OS dei pazienti con HCC avanzato con PVTT tipo Vp4 era solo di 7,6 mesi, indicando prognosi sfavorevole.

1.2 Progressi di ricerca di HAIC ± terapia sistemica nell'HCC avanzato Nell'HCC non resecabile, l'efficacia e la sicurezza della terapia sistemica combinata con terapia locale come la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) sono state dimostrate in più studi, inclusi LEAP-012, EMERALD-1 e CHANCE2201. La chemioterapia per infusione arteriosa epatica (HAIC), un'altra modalità interventistica comunemente usata oltre alla TACE, ha mostrato sostanziale attività terapeutica in più studi clinici per HCC avanzato, colangiocarcinoma, cancro della cistifellea e metastasi epatiche colorettali. Meccanicamente, l'HAIC fornisce alte concentrazioni intratumorali di farmaci antitumorali con minore tossicità sistemica, consentendo una rapida riduzione del tumore. Gli agenti mirati molecolari possono sinergizzare con HAIC per aiutare a superare la chemioresistenza, interagire con i trasportatori di platino, aumentare la permeabilità vascolare nell'HCC e migliorare la concentrazione locale di agenti al platino. La morte cellulare immunogenica indotta dalla chemioterapia può ulteriormente aumentare l'attività antitumorale degli ICI, raggiungendo effetti sinergici.

Molti studi precedenti hanno indicato l'efficacia e la sicurezza della terapia sistemica combinata con HAIC nell'HCC avanzato. Uno studio retrospettivo che includeva 229 pazienti con HCC avanzato ha mostrato che HAIC combinato con inibitori di PD-1 migliorava significativamente l'OS (mediana OS 18,0 mesi vs. 14,6 mesi, HR 0,62, P=0,018), PFS (mediana 10,0 mesi vs. 5,6 mesi, HR 0,65, P=0,006) e tasso di controllo della malattia (83% vs 66%, P=0,006) rispetto a HAIC da solo. Al Congresso annuale ESMO 2021, sono stati riportati risultati per il regime di HAIC combinato con apatinib e camrelizumab nell'HCC avanzato. Il tasso di PFS a 6 mesi era del 73,7%, il tasso di OS a 12 mesi era del 90,68% e sia la mediana della PFS che dell'OS non erano stati raggiunti. L'incidenza di eventi avversi di grado 3 era del 69,23%. In uno studio retrospettivo condotto dal Sun Yat-sen University Cancer Center, per pazienti con HCC avanzato, la tripla terapia lenvatinib + toripalimab + HAIC (N=71) mostrava PFS significativamente prolungata (11,1 mesi vs 5,1 mesi, P <0,001) e OS (non raggiunto vs 11 mesi, P <0,001) rispetto alla monoterapia lenvatinib (N=86). Inoltre, una meta-analisi che includeva 17 studi clinici (7 studi di HAIC combinato con TKI inclusi lenvatinib, 10 studi di HAIC combinato con TKI e ICI) coinvolgendo 3.070 soggetti ha mostrato che i pazienti con HCC avanzato che ricevevano HAIC combinato con terapia sistemica avevano OS superiore (HR, 0,52; IC 95%, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; IC 95%, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; IC 95%, 1,77-2,72) e DCR (RR, 1,21; IC 95%, 1,14-1,29) rispetto alla terapia sistemica da sola. Sebbene HAIC combinato con terapia sistemica portasse a un aumento dell'incidenza di eventi avversi di grado ≥3, era complessivamente gestibile. Notabilmente, nell'analisi di sottogruppo, HAIC combinato con terapia sistemica sembrava fornire un maggiore beneficio di sopravvivenza per i pazienti con PVTT rispetto ai pazienti con HCC senza PVTT. Per HCC con metastasi extraepatiche, HAIC combinato con terapia sistemica conferisce anche favorevoli benefici di sopravvivenza. In uno studio retrospettivo di 230 pazienti con metastasi extraepatiche, dopo abbinamento del punteggio di propensione, HAIC più terapia mirata e immunoterapia aveva mediana dell'OS e PFS significativamente più lunghe rispetto a terapia mirata più immunoterapia da sola (mediana OS 27,0 mesi vs 9,0 mesi, P < 0,001; mediana PFS 8,0 mesi vs 3,0 mesi, P = 0,001). L'ORR era raddoppiato (67,3% vs 29,1%, P < 0,001) e l'incidenza di eventi avversi di grado 3/4 non aumentava significativamente (P < 0,05).

1.3 Progressi di ricerca di HAIC ± terapia sistemica nell'HCC avanzato con invasione vascolare Per pazienti con HCC avanzato con caratteristiche ad alto rischio come invasione vascolare maggiore e invasione del dotto biliare con prognosi relativamente sfavorevole, HAIC o HAIC combinato con terapia sistemica ha mostrato efficacia promettente. Studi precedenti suggeriscono che in pazienti con HCC avanzato con PVTT, l'ORR di HAIC in monoterapia può raggiungere il 48% al 71%, mentre la combinazione con immunoterapia e altre modalità può ridurre efficacemente il volume tumorale, migliorando così i risultati di sopravvivenza a lungo termine. Nel 2020, uno studio retrospettivo condotto dal Peking University Cancer Hospital ha mostrato che rispetto a chemioembolizzazione/embolizzazione transarteriosa, l'infusione HAIC di oxaliplatino e 5-fluorouracile prolungava significativamente il tempo di sopravvivenza in pazienti con HCC con PVTT, con mediana dell'OS di 20,8 mesi e 4 mesi, rispettivamente (P<0,001). Risultati da uno studio clinico di fase III del Sun Yat-sen University Cancer Center hanno mostrato che rispetto alla monoterapia sorafenib, l'infusione HAIC di oxaliplatino e 5-fluorouracile (regime FOLFOX) combinato con sorafenib prolungava significativamente il tempo di sopravvivenza e migliorava l'ORR in pazienti con HCC con PVTT, con mediana dell'OS di 13,37 mesi e 7,13 mesi, rispettivamente (P<0,001) e ORR del 40,8% e 3%, rispettivamente (P<0,001). Un altro studio prospettico randomizzato controllato di fase II del Peking University Cancer Hospital ha anche confermato che l'infusione HAIC di oxaliplatino e 5-fluorouracile (regime 3cir-OFF) combinato con sorafenib prolungava significativamente il tempo di sopravvivenza rispetto alla monoterapia sorafenib in pazienti con HCC con trombo tumorale della vena porta maggiore (Vp3/Vp4), con mediana dell'OS di 16,3 mesi e 6,5 mesi, rispettivamente (P<0,001); contemporaneamente, l'ORR valutato da mRECIST era anche significativamente migliorato, al 50% e 3%, rispettivamente (P<0,001).

Oltre alla combinazione con agenti mirati da soli, è stata condotta anche l'esplorazione di HAIC combinato con terapia mirata e immunoterapia, mostrando considerevole risposta al trattamento, miglioramento della sopravvivenza e sicurezza gestibile. In uno studio clinico prospettico di fase II, HAIC combinato con lenvatinib e toripalimab per HCC avanzato ha raggiunto mediana della PFS e mediana dell'OS di 10,4 mesi e 17,9 mesi, rispettivamente, con ORR raggiungendo il 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). In pazienti con caratteristiche ad alto rischio (definite come invasione tumorale della vena porta principale e/o rami della vena porta controlaterali al lobo principale coinvolto (Vp4), e/o invasione del dotto biliare e/o tumore che occupa ≥50% del fegato), mediana dell'OS e mediana della PFS erano 17,4 mesi e 10,4 mesi, rispettivamente, con mediana dell'OS numericamente molto più alta di quella di atezolizumab più bevacizumab in pazienti con HCC con trombo tumorale della vena porta tipo Vp4 nello studio IMbrave150. Per quanto riguarda la sicurezza, il 72,2% dei pazienti ha sperimentato reazioni avverse di grado 3/4. Similmente, in uno studio retrospettivo che includeva pazienti con HCC con caratteristiche ad alto rischio (Vp4, e/o invasione del dotto biliare e/o tumore che occupa ≥50% del fegato), rispetto a lenvatinib + inibitore di PD-1, il gruppo HAIC + lenvatinib + inibitore di PD-1 mostrava mediana dell'OS significativamente prolungata (19,3 mesi vs. 9,8 mesi, p <0,001) e mediana della PFS (9,6 mesi vs. 4,9 mesi, p <0,001), con ORR significativamente migliorato (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001). Eventi avversi di qualsiasi grado come neutropenia, trombocitopenia, aumento di ALT, aumento di AST, vomito e dolore addominale si sono verificati a tassi relativamente più alti nel gruppo HAIC + lenvatinib + inibitore di PD-1, ma con appropriato trattamento epatoprotettivo, la funzione epatica della maggior parte dei pazienti poteva recuperare ai livelli pre-trattamento. Sullo sfondo della validazione preliminare dell'efficacia di HAIC combinato con terapia mirata e immunoterapia per HCC avanzato (specialmente pazienti ad alto rischio), uno studio di fase II condotto dal Peking University Cancer Hospital ha esplorato l'efficacia e la sicurezza di HAIC + lenvatinib + inibitore di PD-1 versus lenvatinib + inibitore di PD-1 per il trattamento di prima linea di HCC con PVTT. I risultati hanno mostrato che i tassi di PFS a 6 mesi per il gruppo HAIC + lenvatinib + inibitore di PD-1 e lenvatinib + inibitore di PD-1 erano del 78,8% e 46,9%, rispettivamente (P=0,013), con mediana della PFS di 12,3 mesi e 5,9 mesi, rispettivamente (P=0,001), mediana TTP di 15,1 mesi contro 6,2 mesi (P<0,001) e mediana dell'OS di 29,0 mesi e 15,7 mesi, rispettivamente (P=0,107). L'incidenza di eventi avversi era simile tra i due gruppi, ma il gruppo di tripla terapia aveva un'incidenza relativamente più alta di eventi avversi di grado 3/4 (51,5% vs 30,3%). Questi risultati prospettici suggeriscono ulteriormente il valore clinico dell'aggiunta di HAIC a lenvatinib + inibitore di PD-1 per trattare pazienti con PVTT. Inoltre, uno studio retrospettivo che includeva 355 casi di HCC con trombo tumorale della vena cava inferiore e/o atrio destro suggeriva che dopo abbinamento del punteggio di propensione, i pazienti che ricevevano terapia mirata più immunoterapia combinata con HAIC avevano mediana dell'OS superiore rispetto a terapia mirata più immunoterapia da sola (18,0 mesi vs. 7,5 mesi, P<0,001) e HAIC da solo (18,5 mesi vs. 7,1 mesi, P<0,001). Rispetto a terapia mirata più immunoterapia (PFS: 9,5 mesi vs. 4,4 mesi; ORR: 47,0% vs. 21,3%, entrambi P<0,001) e HAIC (PFS: 9,5 mesi vs. 4,4 mesi; ORR: 48,8% vs. 21,6%, entrambi P<0,001), terapia mirata più immunoterapia combinata con HAIC aveva mediana della PFS e ORR superiori. Tuttavia, non c'erano differenze significative in OS, PFS e ORR tra il gruppo terapia mirata più immunoterapia e il gruppo HAIC (tutti P<0,05). In termini di sicurezza, l'incidenza di eventi avversi di grado 3-4 nel gruppo terapia mirata più immunoterapia combinata con HAIC, gruppo terapia mirata più immunoterapia e gruppo HAIC erano 49,8%, 33,3% e 35,0%, rispettivamente, indicando che la sicurezza complessiva rimane gestibile insieme all'efficacia potenziata della terapia di combinazione.

In sintesi, la combinazione di HAIC con terapia sistemica può fornire efficacia superiore rispetto alla terapia sistemica da sola o alla terapia locale da sola per pazienti con HCC avanzato complicato da invasione vascolare, indipendentemente dal fatto che abbiano metastasi extraepatica, con sicurezza complessivamente gestibile. Attualmente, le linee guida hanno raccomandato HAIC per pazienti con HCC con tumori primari non resecabili, PVTT tipo I/II/III/IV e funzione epatica Child-Pugh A, e riconoscono che la sua combinazione con sorafenib per pazienti con PVTT ha efficacia superiore rispetto alla monoterapia sorafenib. Tuttavia, sono ancora necessarie più prove riguardo all'efficacia di HAIC combinato con lenvatinib e inibitori di PD-1 per pazienti con invasione vascolare maggiore (inclusi PVTT/HVTT/IVCTT, ecc.) e invasione del dotto biliare. Questo studio mira a validare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza di lenvatinib e inibitori di PD-1 ± HAIC per pazienti con HCC con invasione vascolare maggiore (inclusi PVTT/HVTT/IVCTT, ecc.) e invasione del dotto biliare attraverso dati reali multicentrici di campione più ampio, con l'obiettivo di fornire nuove linee guida basate su prove per il trattamento dell'HCC nella pratica clinica.