HAIC plus Lenva och PD-1 för avancerad HCC med makrovaskulär eller gallvägsinvasion

Primär levercancer är en av de vanligaste maligniteterna världen över, med cirka 75%-85% som är hepatocellulärt karcinom (HCC). Enligt nationell cancerincidens- och dödlighetsstatistik som släpptes av National Cancer Center fanns det 367 700 nya fall av levercancer i Kina 2022, vilket rankade fjärde i cancerincidens; dödsfallen nådde 316 500, vilket rankade andra i cancerdödlighet.

De flesta HCC-patienter diagnostiseras vid mellan- till avancerade stadier och är inte lämpliga för kurativa behandlingar, inklusive kirurgisk resektion, ablation eller transplantation. Bland dem har en betydande andel patienter stora vaskulära eller biliära tumörtromber, vilket resulterar i dålig överlevnadsprognos. Baserat på biologiskt beteende och anatomiska egenskaper invaderar HCC vanligast portvenen, vilket leder till portven tumörtrombus (PVTT), med en incidens på cirka 44%-62,2%. När PVTT inträffar kan patienter snabbt utveckla intrahepatiska och extrahepatiska metastaser, portal hypertension, gulsot, ascites etc., med en naturlig total överlevnad (OS) på endast 2,7-4 månader. Dessutom kan HCC också involvera levervenerna, vena cava inferior och gallgångar. Patienter med sådan vaskulär invasion har likaså dålig prognos, och utvecklar ofta livshotande komplikationer som leversvikt eller tumörtrombusembolisering inom en kort period. Den mediana naturliga OS är cirka 3 månader.

Under senare år har systemisk terapi för avancerat HCC gjort betydande framsteg. Representativa regimen inkluderande riktade terapier (t.ex. lenvatinib), kombinationer av riktad terapi med immunterapi och dual immunterapi har signifikant förbättrat patientutfall. Men även med systemisk terapi har patienter med HCC komplicerat av PVTT, leverven tumörtrombus (HVTT), vena cava inferior tumörtrombus (IVCTT) eller gallgångstumörtrombus fortsatt dålig prognos. Följaktligen är identifiering av effektiva första linjens terapeutiska strategier för avancerat HCC med stora vaskulära eller biliära tumörtromber av stor klinisk betydelse.

1.1 Nuvarande status för systemisk terapi för avancerat HCC För patienter med vaskulär invasion, såsom PVTT, HVTT eller IVCTT, klassificerar internationell praxis, enligt Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieindelning, generellt dessa fall som avancerat stadium (BCLC stadium C) och rekommenderar systemisk terapi som första linjens behandling. China Liver Cancer Staging (CNLC) definierar HCC med bildgivningssynlig tumörtrombus men utan extrahepatisk metastas som CNLC stadium IIIa, och rekommenderar mer omfattande behandlingsstrategier inkluderande systemisk terapi ± TACE, kirurgisk resektion eller strålbehandling; när extrahepatisk metastas inträffar klassificeras det som CNLC stadium IIIb, med motsvarande rekommenderade regimen som systemisk terapi, TACE eller strålbehandling.

För närvarande, för avancerat HCC med vaskulär invasion och/eller extrahepatisk metastas, inkluderar första linjens systemisk antikancerterapi tyrosinkinashämmare (TKI) såsom sorafenib, lenvatinib och donafenib, immuncheckpointhämmare (ICI) såsom tislelizumab, och immun kombinationsregimen såsom atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + bevacizumab biosimilar, och apatinib + camrelizumab.

Bland dem är lenvatinib en ny oral angiogenesishämmare som primärt riktar sig mot vaskulär endotel tillväxtfaktorreceptorer (VEGFR)-1-3, fibroblast tillväxtfaktorreceptorer (FGFR)-1-4, trombocytderiverad tillväxtfaktorreceptor (PDGFR)-β, såväl som proto-onkogenerna RET och KIT. I den globala multicentrerade randomiserade kontrollerade fas III REFLECT-studien som jämförde lenvatinib med sorafenib för avancerat HCC, randomiserades 954 berättigade patienter till lenvatinibgruppen (n=478) eller sorafenibgruppen (n=476). Den mediana OS var 13,6 månader i lenvatinibgruppen och 12,3 månader i sorafenibgruppen, vilket uppfyllde icke-underlägeshetsöverlevnadsendpunkten (HR 0,92, 95% CI 0,79-1,06). Enligt modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) bedömning var alla sekundära ändpunkter också signifikant bättre i lenvatinibgruppen än i sorafenibgruppen: median progressionfri överlevnad (PFS) var 7,3 månader mot 3,6 månader (HR 0,64, P < 0,0001), och objektiv responsfrekvens (ORR) var 40,6% mot 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Baserat på REFLECT-studien har lenvatinib godkänts för första linjens behandling av avancerat HCC i flera länder, inklusive USA, Japan och Kina. I REFLECT undergruppsanalys av 288 kinesiska patienter (inklusive fastlandskina, Taiwan och Hongkong) var median OS signifikant längre med lenvatinib än med sorafenib med 4,8 månader (15,0 månader mot 10,2 månader), vilket antyder att den kinesiska populationen, karakteriserad huvudsakligen av HBV-relaterat HCC, kan vara mer lämplig för lenvatinibbehandling.

Programmed Death Protein 1 (PD-1) immuncheckpointhämmare främjar T-cell aktivering och proliferation genom att blockera de negativa regulatoriska signalerna genererade av PD-1 och PD-L1 bindning, och återställer därmed T-cellers dödande funktion i tumörmikromiljön och förstärker kroppens antitumor immunrespons. Inom området avancerad HCC-behandling har flera randomiserade kontrollerade kliniska studier utforskat och validerat effektiviteten och säkerheten för PD-1-hämmare, inklusive pembrolizumab och nivolumab, för första och andra linjens behandling av avancerat HCC. CheckMate 459-studien visade att, i tidigare obehandlat oresekabelt HCC, förbättrade nivolumab numeriskt median OS (16,4 månader mot 14,8 månader, P = 0,0522) och ORR (15% mot 7%) jämfört med sorafenib med en gynnsam säkerhetsprofil. Men OS-skillnaden uppfyllde inte det förutbestämda tröskelvärdet för statistisk signifikans, och det fanns ingen förbättring i PFS (median 3,7 månader mot 3,8 månader). RATIONALE-301-studien visade att tislelizumab var icke-underläges mot sorafenib i OS, med median OS på 15,9 månader respektive 14,1 månader (HR 0,85, P=0,0398). Således kan PD-1-hämmare som första linjens behandling för avancerat HCC ge vissa kliniska fördelar med god säkerhet, men det totala värdet förblir relativt begränsat.

På denna grund har kombinationsregimen för avancerat HCC centrerad kring PD-1-hämmare plus riktade läkemedel framskridit snabbt under senare år. Flera kliniska studier har bekräftat att riktad terapi kombinerad med immunterapi ytterligare förbättrar överlevnad jämfört med monoterapi. CARES-310-studien utvärderade effektiviteten och säkerheten för camrelizumab plus apatinib mot sorafenib för oresekabelt eller metastatisk HCC. Resultat visade att kombinationsgruppen var signifikant överlägsen sorafenibgruppen i PFS (median PFS 5,6 månader mot 3,7 månader, HR 0,52, P<0,0001), OS (median OS 22,1 månader mot 15,2 månader, HR 0,62, P<0,0001) och ORR (25,4% mot 5,9%, P<0,0001). ORIENT-32-studien inkluderade 571 patienter som randomiserades 2:1 för att få sintilimab plus IBI305 (en bevacizumab biosimilar) eller sorafenib. Resultat visade att jämfört med sorafenib hade sintilimab+IBI305-gruppen signifikant klinisk fördel i OS (median OS NR mot 10,4 månader, HR 0,57, P<0,0001), PFS (median PFS 4,6 månader mot 2,8 månader, HR 0,56, P<0,0001) och ORR (24% mot 8%, P<0,0001), med acceptabel säkerhet (grad 3 eller högre behandlingsrelaterade biverkningar 34% mot 36%). Dessutom, i LEAP-002-studien, uppnådde lenvatinib plus pembrolizumab en median OS på 21,2 månader i första linjens behandling av avancerat HCC. Även om skillnaden mot lenvatinibarmen (median OS 19,0 månader) inte uppfyllde det förutbestämda tröskelvärdet för statistisk signifikans, demonstrerade kombinationen fortfarande uppmuntrande klinisk effektivitet. CS1003-305-studien gav liknande resultat. Nofazinlimab (en PD-1-hämmare) plus lenvatinib, jämfört med placebo plus lenvatinib, visade en numeriskt meningsfull förbättring i median OS (21,6 månader mot 18,5 månader, HR 0,86, P = 0,145), tillsammans med förbättrad ORR (33,1% mot 18,8%) och PFS (9,2 månader mot 6,9 månader). Övergripande har kombinationen av riktade läkemedel och PD-1-hämmare ytterligare förbättrat överlevnadsutfall för patienter med avancerat HCC utöver monoterapi, med median OS överstigande 20 månader och övergripande säkerhet och tolerabilitet förblir hanterbar.

Men objektiv responsfrekvens av nuvarande systemisk terapi ensam förblir relativt låg, och bevis på effektivitet i behandling av HCC-patienter med vaskulär invasion förblir begränsad. Enligt publicerade retrospektiva studier är median OS med sorafenib monoterapi i HCC-patienter med PVTT endast 3,1 till 6 månader. I REFLECT-studien exkluderades patienter med högriskfunktioner såsom leverockupation ≥50%, definitiv gallgångsinvasion eller huvudportveninvasion vid inkludering, vilket resulterade i brist på referensdata om effektiviteten och säkerheten för lenvatinib i sådana patienter. Dessutom visar lenvatinib monoterapi relativt begränsad effektivitet i behandling av BCLC stadium C HCC, med en median OS på 11,8 månader mot 10,3 månader för sorafenib.11 I IMbrave150-studien var median OS för patienter med makrovaskulär invasion vid baslinje behandlade med atezolizumab plus bevacizumab endast 14,2 månader, medan median OS för avancerade HCC-patienter med Vp4-typ PVTT var endast 7,6 månader, vilket indikerar dålig prognos.

1.2 Forskningsframsteg för HAIC ± Systemisk terapi i avancerat HCC I oresekabelt HCC har effektiviteten och säkerheten för systemisk terapi kombinerad med lokal terapi såsom transarteriell kemoembolisering (TACE) demonstrerats i flera studier, inklusive LEAP-012, EMERALD-1 och CHANCE2201. Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC), en annan vanligt använd interventionsmodalitet utöver TACE, har visat betydande terapeutisk aktivitet i flera kliniska studier för avancerat HCC, kolangiokarcinom, gallblåsecancer och kolorektala levermetastaser. Mekanistiskt levererar HAIC höga intratumoral koncentrationer av antikancerläkemedel med lägre systemisk toxicitet, vilket möjliggör snabb tumörreduktion. Molekylärt riktade läkemedel kan synergisera med HAIC för att hjälpa till att övervinna kemoresistens, interagera med platina-transportörer, öka vaskulär permeabilitet i HCC och förstärka den lokala koncentrationen av platinaläkemedel. Kemoterapi-inducerad immunogen celldöd kan ytterligare förstärka antitumoraktiviteten av ICI, och uppnå synergistiska effekter.

Flera tidigare studier har indikerat effektiviteten och säkerheten för systemisk terapi kombinerad med HAIC i avancerat HCC. En retrospektiv studie inkluderande 229 avancerade HCC-patienter visade att HAIC kombinerat med PD-1-hämmare signifikant förbättrade OS (median OS 18,0 månader mot 14,6 månader, HR 0,62, P=0,018), PFS (median 10,0 månader mot 5,6 månader, HR 0,65, P=0,006) och sjukdomskontrollfrekvens (83% mot 66%, P=0,006) jämfört med HAIC ensam. Vid 2021 ESMO årsmöte rapporterades resultat för regimen av HAIC kombinerat med apatinib och camrelizumab i avancerat HCC. 6-månaders PFS-frekvens var 73,7%, 12-månaders OS-frekvens var 90,68%, och både median PFS och OS nåddes inte. Förekomsten av grad 3 biverkningar var 69,23%. I en retrospektiv studie utförd av Sun Yat-sen University Cancer Center, för avancerade HCC-patienter, visade lenvatinib + toripalimab + HAIC trippelterapi (N=71) signifikant förlängd PFS (11,1 månader mot 5,1 månader, P <0,001) och OS (ej nådd mot 11 månader, P <0,001) jämfört med lenvatinib monoterapi (N=86). Dessutom visade en meta-analys inkluderande 17 kliniska studier (7 studier av HAIC kombinerat med TKI inklusive lenvatinib, 10 studier av HAIC kombinerat med TKI och ICI) involverande 3 070 subjekt att avancerade HCC-patienter som fick HAIC kombinerat med systemisk terapi hade överlägsen OS (HR, 0,52; 95% CI, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77-2,72), och DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14-1,29) jämfört med systemisk terapi ensam. Även om HAIC kombinerat med systemisk terapi ledde till ökad förekomst av grad ≥3 biverkningar, var det övergripande hanterbart. Noterbart, i undergruppsanalys, verkade HAIC kombinerat med systemisk terapi ge större överlevnadsfördel för patienter med PVTT jämfört med HCC-patienter utan PVTT. För HCC med extrahepatiska metastaser ger HAIC kombinerat med systemisk terapi också gynnsamma överlevnadsfördelar. I en retrospektiv studie av 230 patienter med extrahepatiska metastaser, efter propensity score matching, hade HAIC plus riktad terapi och immunterapi signifikant längre median OS och PFS jämfört med riktad terapi plus immunterapi ensam (median OS 27,0 månader mot 9,0 månader, P < 0,001; median PFS 8,0 månader mot 3,0 månader, P = 0,001). ORR fördubblades (67,3 procent mot 29,1 procent, P < 0,001), och förekomsten av grad 3/4 biverkningar ökade inte signifikant (P < 0,05).

1.3 Forskningsframsteg för HAIC ± Systemisk terapi i avancerat HCC med vaskulär invasion För avancerade HCC-patienter med högriskfunktioner såsom stor vaskulär invasion och gallgångsinvasion med relativt dålig prognos, har HAIC eller HAIC kombinerat med systemisk terapi visat lovande effektivitet. Tidigare studier antyder att i avancerade HCC-patienter med PVTT kan ORR för HAIC monoterapi nå 48% till 71%, medan kombination med immunterapi och andra modaliteter effektivt kan reducera tumörvolym, och därmed förbättra långsiktiga överlevnadsutfall. 2020 visade en retrospektiv studie utförd av Peking University Cancer Hospital att jämfört med transarteriell kemoembolisering/transarteriell embolisering, förlängde HAIC infusion av oxaliplatin och 5-fluorouracil signifikant överlevnadstid i HCC-patienter med PVTT, med median OS på 20,8 månader respektive 4 månader (P<0,001). Resultat från en fas III klinisk studie av Sun Yat-sen University Cancer Center visade att jämfört med sorafenib monoterapi, förlängde HAIC infusion av oxaliplatin och 5-fluorouracil (FOLFOX regimen) kombinerat med sorafenib signifikant överlevnadstid och förbättrade ORR i HCC-patienter med PVTT, med median OS på 13,37 månader respektive 7,13 månader (P<0,001), och ORR på 40,8% respektive 3% (P<0,001). En annan prospektiv fas II randomiserad kontrollerad studie från Peking University Cancer Hospital bekräftade också att HAIC infusion av oxaliplatin och 5-fluorouracil (3cir-OFF regimen) kombinerat med sorafenib signifikant förlängde överlevnadstid jämfört med sorafenib monoterapi i HCC-patienter med stor portven tumörtrombus (Vp3/Vp4), med median OS på 16,3 månader respektive 6,5 månader (P<0,001); samtidigt förbättrades ORR bedömd av mRECIST också signifikant, på 50% respektive 3% (P<0,001).

Utöver kombination med riktade läkemedel ensam, har utforskning av HAIC kombinerat med riktad terapi och immunterapi också genomförts, vilket visar betydande behandlingsrespons, överlevnadsförbättring och hanterbar säkerhet. I en prospektiv fas II klinisk studie uppnådde HAIC kombinerat med lenvatinib och toripalimab för avancerat HCC median PFS och median OS på 10,4 månader respektive 17,9 månader, med ORR nående 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). I patienter med högriskfunktioner (definierat som tumörinvasion av huvudportvenen och/eller portven grenar kontralaterala till huvudinvolverade loben (Vp4), och/eller gallgångsinvasion och/eller tumör ockuperande ≥50% av levern), var median OS och median PFS 17,4 månader respektive 10,4 månader, med median OS numeriskt mycket högre än det av atezolizumab plus bevacizumab i HCC-patienter med Vp4-typ portven tumörtrombus i IMbrave150-studien. Angående säkerhet upplevde 72,2% av patienterna grad 3/4 biverkningar. Likaså, i en retrospektiv studie inkluderande HCC-patienter med högriskfunktioner (Vp4, och/eller gallgångsinvasion och/eller tumör ockuperande ≥50% av levern), jämfört med lenvatinib + PD-1-hämmare, visade HAIC + lenvatinib + PD-1-hämmare gruppen signifikant förlängd median OS (19,3 månader mot 9,8 månader, p <0,001) och median PFS (9,6 månader mot 4,9 månader, p <0,001), med signifikant förbättrad ORR (RECIST 1.1: 64,1% mot 14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% mot 23,0%, P<0,001). Biverkningar av vilken grad som helst såsom neutropeni, trombocytopeni, ALT-höjning, AST-höjning, kräkning och buksmärta inträffade med relativt högre frekvenser i HAIC + lenvatinib + PD-1-hämmare gruppen, men med lämplig leverskyddande behandling kunde de flesta patienters leverfunktion återhämta sig till före behandlingsnivåer. Mot bakgrund av preliminär validering av effektiviteten av HAIC kombinerat med riktad terapi och immunterapi för avancerat HCC (särskilt högriskpatienter), utforskade en fas II studie utförd av Peking University Cancer Hospital effektiviteten och säkerheten för HAIC + lenvatinib + PD-1-hämmare mot lenvatinib + PD-1-hämmare för första linjens behandling av HCC med PVTT. Resultat visade att 6-månaders PFS-frekvenser för HAIC + lenvatinib + PD-1-hämmare gruppen och lenvatinib + PD-1-hämmare gruppen var 78,8% respektive 46,9% (P=0,013), med median PFS på 12,3 månader respektive 5,9 månader (P=0,001), median TTP på 15,1 månader mot 6,2 månader (P<0,001), och median OS på 29,0 månader respektive 15,7 månader (P=0,107). Förekomsten av biverkningar var liknande mellan de två grupperna, men trippelterapigruppen hade en relativt högre förekomst av grad 3/4 biverkningar (51,5% mot 30,3%). Dessa prospektiva resultat antyder ytterligare det kliniska värdet av att lägga till HAIC till lenvatinib + PD-1-hämmare för behandling av patienter med PVTT. Dessutom antydde en retrospektiv studie inkluderande 355 HCC-fall med vena cava inferior och/eller höger förmaks tumörtrombus att efter propensity score matching hade patienter som fick riktad terapi plus immunterapi kombinerat med HAIC överlägsen median OS jämfört med riktad terapi plus immunterapi ensam (18,0 månader mot 7,5 månader, P<0,001) och HAIC ensam (18,5 månader mot 7,1 månader, P<0,001). Jämfört med riktad terapi plus immunterapi (PFS: 9,5 månader mot 4,4 månader; ORR: 47,0% mot 21,3%, båda P<0,001) och HAIC (PFS: 9,5 månader mot 4,4 månader; ORR: 48,8% mot 21,6%, båda P<0,001), hade riktad terapi plus immunterapi kombinerat med HAIC överlägsen median PFS och ORR. Men det fanns inga signifikanta skillnader i OS, PFS och ORR mellan riktad terapi plus immunterapi gruppen och HAIC gruppen (alla P<0,05). Angående säkerhet var förekomsten av grad 3-4 biverkningar i riktad terapi plus immunterapi kombinerat med HAIC gruppen, riktad terapi plus immunterapi gruppen och HAIC gruppen 49,8%, 33,3% respektive 35,0%, vilket indikerar att övergripande säkerhet förblir hanterbar tillsammans med den förbättrade effektiviteten av kombinationsterapi.

Sammanfattningsvis kan kombinationen av HAIC med systemisk terapi ge överlägsen effektivitet jämfört med systemisk terapi ensam eller lokal terapi ensam för patienter med avancerat HCC komplicerat av vaskulär invasion, oavsett om de har extrahepatisk metastas, med övergripande hanterbar säkerhet. För närvarande har riktlinjer rekommenderat HAIC för HCC-patienter med oresekabel primärtumör, PVTT typ I/II/III/IV, och Child-Pugh A leverfunktion, och erkänner att dess kombination med sorafenib för patienter med PVTT har överlägsen effektivitet jämfört med sorafenib monoterapi. Men mer evidens behövs fortfarande angående effektiviteten av HAIC kombinerat med lenvatinib och PD-1-hämmare för patienter med stor vaskulär invasion (inklusive PVTT/HVTT/IVCTT etc.) och gallgångsinvasion. Denna studie syftar till att ytterligare validera effektiviteten och säkerheten för lenvatinib och PD-1-hämmare ± HAIC för HCC-patienter med stor vaskulär invasion (inklusive PVTT/HVTT/IVCTT etc.) och gallgångsinvasion genom större urvalsstorlek multicentrerad real-world data, med målet att ge ny evidensbaserad vägledning för HCC-behandling i klinisk praxis.