HAIC Plus Lenva en PD-1 voor Gevorderd HCC met Macrovasculaire of Galweg-invasie

Primaire leverkanker is wereldwijd een van de meest voorkomende maligniteiten, waarbij ongeveer 75%-85% hepatocellulair carcinoom (HCC) betreft. Volgens nationale statistieken over kankerincidentie en -sterfte die zijn vrijgegeven door het National Cancer Center, waren er in 2022 in China 367.700 nieuwe gevallen van leverkanker, wat de vierde plaats inneemt in kankerincidentie; sterfgevallen bereikten 316.500, wat de tweede plaats inneemt in kankersterfte.

De meeste HCC-patiënten worden gediagnosticeerd in intermediaire tot gevorderde stadia en zijn niet geschikt voor curatieve behandelingen, waaronder chirurgische resectie, ablatie of transplantatie. Onder hen heeft een aanzienlijk deel van de patiënten grote vasculaire of galwegtumortrombi, wat resulteert in een slechte algehele overlevingsprognose. Op basis van biologisch gedrag en anatomische kenmerken, dringt HCC het meest vaak de poortader binnen, wat leidt tot poortader tumortrombus (PVTT), met een incidentie van ongeveer 44%-62,2%. Zodra PVTT optreedt, kunnen patiënten snel intrahepatische en extrahepatische metastasen, portale hypertensie, geelzucht, ascites, etc. ontwikkelen, met een natuurlijke algehele overleving (OS) van slechts 2,7-4 maanden. Bovendien kan HCC ook de levervenen, inferieure vena cava en galwegen aantasten. Patiënten met dergelijke vasculaire invasie hebben eveneens een slechte prognose en ontwikkelen vaak levensbedreigende complicaties zoals leverfalen of tumortrombus embolisatie binnen korte tijd. De mediane natuurlijke OS is ongeveer 3 maanden.

In recente jaren heeft systemische therapie voor gevorderd HCC aanzienlijke vooruitgang geboekt. Representatieve regimes, waaronder doelgerichte therapieën (bijv. lenvatinib), combinaties van doelgerichte therapie met immunotherapie en duale immunotherapie, hebben de uitkomsten van patiënten aanzienlijk verbeterd. Echter, zelfs met systemische therapie hebben patiënten met HCC gecompliceerd door PVTT, hepatische venetumortrombus (HVTT), inferieure vena cava tumortrombus (IVCTT) of galwegtumortrombus nog steeds een slechte prognose. Dienovereenkomstig is het identificeren van effectieve eerstelijns therapeutische strategieën voor gevorderd HCC met grote vasculaire of galwegtumortrombi van groot klinisch belang.

1.1 Huidige status van systemische therapie voor gevorderd HCC Voor patiënten met vasculaire invasie, zoals PVTT, HVTT of IVCTT, classificeert internationale praktijk, volgens het Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stagingssysteem, deze gevallen over het algemeen als gevorderd stadium (BCLC stadium C) en beveelt systemische therapie aan als eerstelijnsbehandeling. China Liver Cancer Staging (CNLC) definieert HCC met beeldvorming zichtbare tumortrombus maar zonder extrahepatische metastase als CNLC stadium IIIa, en beveelt meer uitgebreide behandelingsstrategieën aan, waaronder systemische therapie ± TACE, chirurgische resectie of radiotherapie; zodra extrahepatische metastase optreedt, wordt het geclassificeerd als CNLC stadium IIIb, met overeenkomstige aanbevolen regimes zijnde systemische therapie, TACE of radiotherapie.

Momenteel, voor gevorderd HCC met vasculaire invasie en/of extrahepatische metastase, omvat eerstelijns systemische antitumortherapie tyrosinekinaseremmers (TKIs) zoals sorafenib, lenvatinib en donafenib, immuuncheckpointremmers (ICIs) zoals tislelizumab, en immuuncombinatieregimes zoals atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + bevacizumab biosimilar, en apatinib + camrelizumab.

Onder hen is lenvatinib een nieuwe orale angiogenese-remmer die voornamelijk gericht is op vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR)-1-3, fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR)-1-4, plaatjesafgeleide groeifactorreceptor (PDGFR)-β, evenals de proto-oncogenen RET en KIT. In de wereldwijde multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III REFLECT-studie die lenvatinib vergeleek met sorafenib voor gevorderd HCC, werden 954 in aanmerking komende patiënten willekeurig toegewezen aan de lenvatinib-groep (n=478) of de sorafenib-groep (n=476). De mediane OS was 13,6 maanden in de lenvatinib-groep en 12,3 maanden in de sorafenib-groep, wat voldoet aan het niet-inferioriteitsoverlevingsendpunt (HR 0,92, 95% CI 0,79-1,06). Volgens de gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) beoordeling waren alle secundaire eindpunten ook significant beter in de lenvatinib-groep dan in de sorafenib-groep: mediane progressievrije overleving (PFS) was 7,3 maanden versus 3,6 maanden (HR 0,64, P < 0,0001), en objectieve responsratio (ORR) was 40,6% versus 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Op basis van de REFLECT-studie is lenvatinib goedgekeurd voor eerstelijnsbehandeling van gevorderd HCC in meerdere landen, waaronder de Verenigde Staten, Japan en China. In de REFLECT-subgroepanalyse van 288 Chinese patiënten (inclusief vasteland China, Taiwan en Hong Kong) was de mediane OS significant langer met lenvatinib dan met sorafenib met 4,8 maanden (15,0 maanden vs 10,2 maanden), wat suggereert dat de Chinese populatie, gekenmerkt door overwegend HBV-gerelateerd HCC, mogelijk geschikter is voor lenvatinib-behandeling.

Programmed Death Protein 1 (PD-1) immuuncheckpointremmers bevorderen T-celactivering en -proliferatie door de negatieve regulerende signalen die worden gegenereerd door PD-1 en PD-L1 binding te blokkeren, waardoor de dodingsfunctie van T-cellen in de tumormicro-omgeving wordt hersteld en de anti-tumor immuunrespons van het lichaam wordt versterkt. Op het gebied van gevorderd HCC-behandeling hebben meerdere gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies de werkzaamheid en veiligheid van PD-1-remmers, waaronder pembrolizumab en nivolumab, voor eerstelijns- en tweedelijnsbehandeling van gevorderd HCC onderzocht en gevalideerd. De CheckMate 459-studie toonde aan dat, in voorheen onbehandeld onresectabel HCC, nivolumab numeriek de mediane OS verbeterde (16,4 maanden vs 14,8 maanden, P = 0,0522) en ORR (15% vs 7%) vergeleken met sorafenib met een gunstig veiligheidsprofiel. Echter, het OS-verschil voldeed niet aan de vooraf gespecificeerde drempel voor statistische significantie, en er was geen verbetering in PFS (mediaan 3,7 maanden vs 3,8 maanden). De RATIONALE-301-studie toonde aan dat tislelizumab niet-inferieur was aan sorafenib in OS, met mediane OS van respectievelijk 15,9 maanden en 14,1 maanden (HR 0,85, P=0,0398). Dus, PD-1-remmers als eerstelijnsbehandeling voor gevorderd HCC kunnen bepaalde klinische voordelen bieden met goede veiligheid, maar de algehele waarde blijft relatief beperkt.

Op deze basis hebben combinatieregimes voor gevorderd HCC, gecentreerd rond PD-1-remmers plus doelgerichte middelen, de afgelopen jaren snel vooruitgang geboekt. Meerdere klinische studies hebben bevestigd dat doelgerichte therapie gecombineerd met immunotherapie de overleving verder verbetert vergeleken met monotherapie. De CARES-310-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van camrelizumab plus apatinib versus sorafenib voor onresectabel of gemetastaseerd HCC. Resultaten toonden aan dat de combinatiegroep significant superieur was aan de sorafenib-groep in PFS (mediane PFS 5,6 maanden vs 3,7 maanden, HR 0,52, P<0,0001), OS (mediane OS 22,1 maanden vs 15,2 maanden, HR 0,62, P<0,0001) en ORR (25,4% vs 5,9%, P<0,0001). De ORIENT-32-studie includeerde 571 patiënten die 2:1 gerandomiseerd werden om sintilimab plus IBI305 (een bevacizumab biosimilar) of sorafenib te ontvangen. Resultaten toonden dat vergeleken met sorafenib, de sintilimab+IBI305-groep significant klinisch voordeel had in OS (mediane OS NR vs. 10,4 maanden, HR 0,57, P<0,0001), PFS (mediane PFS 4,6 maanden vs. 2,8 maanden, HR 0,56, P<0,0001) en ORR (24% vs. 8%, P<0,0001), met acceptabele veiligheid (graad 3 of hoger behandeling-gerelateerde bijwerkingen 34% vs 36%). Bovendien, in de LEAP-002-studie, bereikte lenvatinib plus pembrolizumab een mediane OS van 21,2 maanden in de eerstelijnsbehandeling van gevorderd HCC. Hoewel het verschil versus de lenvatinib-arm (mediane OS 19,0 maanden) niet voldeed aan de vooraf gespecificeerde drempel voor statistische significantie, toonde de combinatie nog steeds bemoedigende klinische werkzaamheid. De CS1003-305-studie leverde vergelijkbare bevindingen op. Nofazinlimab (een PD-1-remmer) plus lenvatinib, vergeleken met placebo plus lenvatinib, toonde een numeriek betekenisvolle verbetering in mediane OS (21,6 maanden vs 18,5 maanden, HR 0,86, P = 0,145), samen met verbeterde ORR (33,1% vs 18,8%) en PFS (9,2 maanden vs 6,9 maanden). Over het algemeen heeft de combinatie van doelgerichte middelen en PD-1-remmers de overlevingsuitkomsten voor patiënten met gevorderd HCC verder verbeterd voorbij monotherapie, met mediane OS die 20 maanden overschrijdt en algehele veiligheid en verdraagbaarheid beheersbaar blijft.

Echter, de objectieve responsratio van huidige systemische therapie alleen blijft relatief laag, en bewijs van werkzaamheid bij het behandelen van HCC-patiënten met vasculaire invasie blijft beperkt. Volgens gepubliceerde retrospectieve studies is mediane OS met sorafenib monotherapie in HCC-patiënten met PVTT slechts 3,1 tot 6 maanden. In de REFLECT-studie werden patiënten met hoog-risicokenmerken zoals leveroccupatie ≥50%, definitieve galweg invasie of hoofdpoortader invasie uitgesloten bij inclusie, wat resulteerde in een gebrek aan referentiedata over de werkzaamheid en veiligheid van lenvatinib in dergelijke patiënten. Bovendien toont lenvatinib monotherapie relatief beperkte werkzaamheid bij het behandelen van BCLC stadium C HCC, met een mediane OS van 11,8 maanden versus 10,3 maanden voor sorafenib.11 In de IMbrave150-studie was de mediane OS van patiënten met macrovasculaire invasie bij baseline behandeld met atezolizumab plus bevacizumab slechts 14,2 maanden, terwijl de mediane OS van gevorderde HCC-patiënten met Vp4-type PVTT slechts 7,6 maanden was, wat duidt op een slechte prognose.

1.2 Onderzoeksvooruitgang van HAIC ± Systemische Therapie in Gevorderd HCC In onresectabel HCC zijn de werkzaamheid en veiligheid van systemische therapie gecombineerd met lokale therapie zoals transarteriële chemo-embolisatie (TACE) aangetoond in meerdere studies, waaronder LEAP-012, EMERALD-1 en CHANCE2201. Hepatische arteriële infusiechemotherapie (HAIC), een andere veelgebruikte interventiemodaliteit naast TACE, heeft aanzienlijke therapeutische activiteit getoond in meerdere klinische studies voor gevorderd HCC, cholangiocarcinoom, galblaaskanker en colorectale levermetastasen. Mechanistisch levert HAIC hoge intratumorale concentraties van antikankermiddelen met lagere systemische toxiciteit, waardoor snelle tumorreductie mogelijk wordt. Moleculair doelgerichte middelen kunnen synergetisch werken met HAIC om chemoresistentie te helpen overwinnen, te interageren met platinatransporters, vasculaire permeabiliteit in HCC te verhogen en de lokale concentratie van platinamiddelen te verbeteren. Chemotherapie-geïnduceerde immunogene celdood kan de antitumoractiviteit van ICIs verder versterken, waardoor synergetische effecten worden bereikt.

Meerdere eerdere studies hebben de werkzaamheid en veiligheid van systemische therapie gecombineerd met HAIC in gevorderd HCC aangegeven. Een retrospectieve studie met 229 gevorderde HCC-patiënten toonde aan dat HAIC gecombineerd met PD-1-remmers significant OS verbeterde (mediane OS 18,0 maanden vs. 14,6 maanden, HR 0,62, P=0,018), PFS (mediaan 10,0 maanden vs. 5,6 maanden, HR 0,65, P=0,006) en ziektecontrole ratio (83% vs 66%, P=0,006) vergeleken met HAIC alleen. Op het ESMO Jaarcongres 2021 werden resultaten gerapporteerd voor het regime van HAIC gecombineerd met apatinib en camrelizumab in gevorderd HCC. De 6-maanden PFS-ratio was 73,7%, de 12-maanden OS-ratio was 90,68%, en zowel mediane PFS als OS werden niet bereikt. De incidentie van graad 3 bijwerkingen was 69,23%. In een retrospectieve studie uitgevoerd door Sun Yat-sen University Cancer Center, voor gevorderde HCC-patiënten, toonde de lenvatinib + toripalimab + HAIC triple therapie (N=71) significant verlengde PFS (11,1 maanden vs 5,1 maanden, P <0,001) en OS (niet bereikt vs 11 maanden, P <0,001) vergeleken met lenvatinib monotherapie (N=86). Bovendien toonde een meta-analyse met 17 klinische studies (7 studies van HAIC gecombineerd met TKIs inclusief lenvatinib, 10 studies van HAIC gecombineerd met TKIs en ICIs) met 3.070 proefpersonen aan dat gevorderde HCC-patiënten die HAIC gecombineerd met systemische therapie ontvingen superieur OS hadden (HR, 0,52; 95% CI, 0,48-0,58), PFS (HR, 0,54; 95% CI, 0,46-0,63), ORR (RR, 2,20; 95% CI, 1,77-2,72) en DCR (RR, 1,21; 95% CI, 1,14-1,29) vergeleken met systemische therapie alleen. Hoewel HAIC gecombineerd met systemische therapie leidde tot een verhoogde incidentie van graad ≥3 bijwerkingen, was het over het algemeen beheersbaar. Opmerkelijk, in subgroepanalyse, leek HAIC gecombineerd met systemische therapie groter overlevingsvoordeel te bieden voor patiënten met PVTT vergeleken met HCC-patiënten zonder PVTT. Voor HCC met extrahepatische metastasen, biedt HAIC gecombineerd met systemische therapie ook gunstige overlevingsvoordelen. In een retrospectieve studie van 230 patiënten met extrahepatische metastasen, na propensity score matching, had HAIC plus doelgerichte therapie en immunotherapie significant langere mediane OS en PFS vergeleken met doelgerichte therapie plus immunotherapie alleen (mediane OS 27,0 maanden vs 9,0 maanden, P < 0,001; mediane PFS 8,0 maanden vs 3,0 maanden, P = 0,001). De ORR was verdubbeld (67,3 procent vs 29,1 procent, P < 0,001), en de incidentie van graad 3/4 bijwerkingen nam niet significant toe (P < 0,05).

1.3 Onderzoeksvooruitgang van HAIC ± Systemische Therapie in Gevorderd HCC met Vasculaire Invasie Voor gevorderde HCC-patiënten met hoog-risicokenmerken zoals grote vasculaire invasie en galweginvasie met relatief slechte prognose, heeft HAIC of HAIC gecombineerd met systemische therapie veelbelovende werkzaamheid getoond. Eerdere studies suggereren dat in gevorderde HCC-patiënten met PVTT, de ORR van HAIC monotherapie 48% tot 71% kan bereiken, terwijl combinatie met immunotherapie en andere modaliteiten effectief tumorgrootte kan verminderen, waardoor langetermijn overlevingsuitkomsten worden verbeterd. In 2020 toonde een retrospectieve studie uitgevoerd door Peking University Cancer Hospital aan dat vergeleken met transarteriële chemo-embolisatie/transarteriële embolisatie, HAIC infusie van oxaliplatin en 5-fluorouracil significant de overlevingstijd verlengde in HCC-patiënten met PVTT, met mediane OS van respectievelijk 20,8 maanden en 4 maanden (P<0,001). Resultaten van een fase III klinische studie door Sun Yat-sen University Cancer Center toonden aan dat vergeleken met sorafenib monotherapie, HAIC infusie van oxaliplatin en 5-fluorouracil (FOLFOX-regime) gecombineerd met sorafenib significant de overlevingstijd verlengde en ORR verbeterde in HCC-patiënten met PVTT, met mediane OS van respectievelijk 13,37 maanden en 7,13 maanden (P<0,001), en ORR van respectievelijk 40,8% en 3% (P<0,001). Een andere prospectieve fase II gerandomiseerde gecontroleerde studie van Peking University Cancer Hospital bevestigde ook dat HAIC infusie van oxaliplatin en 5-fluorouracil (3cir-OFF-regime) gecombineerd met sorafenib significant de overlevingstijd verlengde vergeleken met sorafenib monotherapie in HCC-patiënten met grote poortader tumortrombus (Vp3/Vp4), met mediane OS van respectievelijk 16,3 maanden en 6,5 maanden (P<0,001); ondertussen was ORR beoordeeld door mRECIST ook significant verbeterd, op respectievelijk 50% en 3% (P<0,001).

Naast combinatie met alleen doelgerichte middelen, is ook exploratie van HAIC gecombineerd met doelgerichte therapie en immunotherapie uitgevoerd, wat aanzienlijke behandelingsrespons, overlevingsverbetering en beheersbare veiligheid toonde. In een prospectieve fase II klinische studie, bereikte HAIC gecombineerd met lenvatinib en toripalimab voor gevorderd HCC mediane PFS en mediane OS van respectievelijk 10,4 maanden en 17,9 maanden, met ORR bereikend 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). In patiënten met hoog-risicokenmerken (gedefinieerd als tumorinvasie van de hoofdpoortader en/of poortader takken contralateraal aan de hoofd betrokken lob (Vp4), en/of galweginvasie en/of tumor bezettend ≥50% van de lever), waren mediane OS en mediane PFS respectievelijk 17,4 maanden en 10,4 maanden, met mediane OS numeriek veel hoger dan dat van atezolizumab plus bevacizumab in HCC-patiënten met Vp4-type poortader tumortrombus in de IMbrave150-studie. Wat veiligheid betreft, ervoer 72,2% van de patiënten graad 3/4 bijwerkingen. Evenzo, in een retrospectieve studie met HCC-patiënten met hoog-risicokenmerken (Vp4, en/of galweginvasie en/of tumor bezettend ≥50% van de lever), toonde de HAIC + lenvatinib + PD-1-remmer groep significant verlengde mediane OS (19,3 maanden vs. 9,8 maanden, p <0,001) en mediane PFS (9,6 maanden vs. 4,9 maanden, p <0,001), met significant verbeterde ORR (RECIST 1.1: 64,1% vs.14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% vs. 23,0%, P<0,001) vergeleken met lenvatinib + PD-1-remmer. Bijwerkingen van elke graad zoals neutropenie, trombocytopenie, ALT-verhoging, AST-verhoging, braken en buikpijn kwamen relatief vaker voor in de HAIC + lenvatinib + PD-1-remmer groep, maar met passende hepatoprotectieve behandeling, kon de leverfunctie van de meeste patiënten terugkeren naar pre-behandeling niveaus. Tegen de achtergrond van preliminaire validatie van de werkzaamheid van HAIC gecombineerd met doelgerichte therapie en immunotherapie voor gevorderd HCC (vooral hoog-risicopatiënten), onderzocht een fase II studie uitgevoerd door Peking University Cancer Hospital de werkzaamheid en veiligheid van HAIC + lenvatinib + PD-1-remmer versus lenvatinib + PD-1-remmer voor eerstelijnsbehandeling van HCC met PVTT. Resultaten toonden dat de 6-maanden PFS-ratio's voor de HAIC + lenvatinib + PD-1-remmer groep en lenvatinib + PD-1-remmer groep respectievelijk 78,8% en 46,9% waren (P=0,013), met mediane PFS van respectievelijk 12,3 maanden en 5,9 maanden (P=0,001), mediane TTP van 15,1 maanden versus 6,2 maanden (P<0,001), en mediane OS van respectievelijk 29,0 maanden en 15,7 maanden (P=0,107). De incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de twee groepen, maar de triple therapie groep had een relatief hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen (51,5% vs 30,3%). Deze prospectieve resultaten suggereren verder de klinische waarde van het toevoegen van HAIC aan lenvatinib + PD-1-remmer voor het behandelen van patiënten met PVTT. Bovendien suggereerde een retrospectieve studie met 355 HCC-gevallen met inferieure vena cava en/of rechter atrium tumortrombus dat na propensity score matching, patiënten die doelgerichte therapie plus immunotherapie gecombineerd met HAIC ontvingen superieure mediane OS hadden vergeleken met doelgerichte therapie plus immunotherapie alleen (18,0 maanden vs. 7,5 maanden, P<0,001) en HAIC alleen (18,5 maanden vs. 7,1 maanden, P<0,001). Vergeleken met doelgerichte therapie plus immunotherapie (PFS: 9,5 maanden vs. 4,4 maanden; ORR: 47,0% vs. 21,3%, beide P<0,001) en HAIC (PFS: 9,5 maanden vs. 4,4 maanden; ORR: 48,8% vs. 21,6%, beide P<0,001), had doelgerichte therapie plus immunotherapie gecombineerd met HAIC superieure mediane PFS en ORR. Echter, er waren geen significante verschillen in OS, PFS en ORR tussen de doelgerichte therapie plus immunotherapie groep en de HAIC groep (alle P<0,05). Wat veiligheid betreft, waren de incidentie van graad 3-4 bijwerkingen in de doelgerichte therapie plus immunotherapie gecombineerd met HAIC groep, doelgerichte therapie plus immunotherapie groep, en HAIC groep respectievelijk 49,8%, 33,3% en 35,0%, wat aangeeft dat algehele veiligheid beheersbaar blijft naast de verbeterde werkzaamheid van combinatietherapie.

Samenvattend kan de combinatie van HAIC met systemische therapie superieure werkzaamheid bieden vergeleken met alleen systemische therapie of alleen lokale therapie voor patiënten met gevorderd HCC gecompliceerd door vasculaire invasie, ongeacht of ze extrahepatische metastase hebben, met over het algemeen beheersbare veiligheid. Momenteel hebben richtlijnen HAIC aanbevolen voor HCC-patiënten met onresectabele primaire tumoren, PVTT type I/II/III/IV, en Child-Pugh A leverfunctie, en erkennen dat de combinatie met sorafenib voor patiënten met PVTT superieure werkzaamheid heeft vergeleken met sorafenib monotherapie. Echter, meer bewijs is nog steeds nodig met betrekking tot de werkzaamheid van HAIC gecombineerd met lenvatinib en PD-1-remmers voor patiënten met grote vasculaire invasie (inclusief PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) en galweginvasie. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van lenvatinib en PD-1-remmers ± HAIC voor HCC-patiënten met grote vasculaire invasie (inclusief PVTT/HVTT/IVCTT, etc.) en galweginvasie verder te valideren door middel van grotere steekproefgrootte multicenter real-world data, met het doel nieuwe evidence-based richtlijnen te bieden voor HCC-behandeling in de klinische praktijk.