거대혈관 또는 담관 침습을 동반한 진행성 간세포암에 대한 HAIC 플러스 렌바 및 PD-1 치료

원발성 간암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 약 75%-85%가 간세포암종(HCC)입니다. 국가암센터에서 발표한 국가 암 발생률 및 사망률 통계에 따르면, 2022년 중국에서 간암 신규 환자는 367,700명으로 암 발생률 4위를 기록했습니다; 사망자는 316,500명으로 암 사망률 2위를 기록했습니다.

대부분의 HCC 환자는 중기에서 진행기 단계에서 진단되며, 수술적 절제, 소작술 또는 이식을 포함한 근치적 치료에 적합하지 않습니다. 이 중 상당 부분의 환자는 주요 혈관 또는 담관 종양 혈전을 가지고 있어 전체 생존 예후가 좋지 않습니다. 생물학적 행동 및 해부학적 특징에 기초하여, HCC는 가장 흔히 문맥을 침범하여 문맥 종양 혈전(PVTT)을 유발하며, 그 발생률은 약 44%-62.2%입니다. 일단 PVTT가 발생하면, 환자는 간내 및 간외 전이, 문맥 고혈압, 황달, 복수 등을 빠르게 발생시킬 수 있으며, 자연 전체 생존 기간(OS)은 2.7-4개월에 불과합니다. 또한, HCC는 간정맥, 하대정맥 및 담관도 침범할 수 있습니다. 이러한 혈관 침범을 가진 환자들 역시 예후가 좋지 않으며, 간부전이나 종양 혈전 색전증과 같은 생명을 위협하는 합병증을 짧은 기간 내에 빈번하게 발생시킵니다. 중앙 자연 OS는 약 3개월입니다.

최근 몇 년 동안 진행성 HCC에 대한 전신 치료는 상당한 진전을 이루었습니다. 표적 치료(예: 렌바티닙), 표적 치료와 면역요법의 병용, 이중 면역요법을 포함한 대표적인 요법이 환자 결과를 크게 개선시켰습니다. 그러나 전신 치료를 받더라도, PVTT, 간정맥 종양 혈전(HVTT), 하대정맥 종양 혈전(IVCTT) 또는 담관 종양 혈전을 동반한 HCC 환자는 계속해서 예후가 좋지 않습니다. 따라서, 주요 혈관 또는 담관 종양 혈전을 가진 진행성 HCC에 대한 효과적인 1차 치료 전략을 규명하는 것은 임상적으로 매우 중요합니다.

1.1 진행성 HCC 전신 치료 현황 PVTT, HVTT 또는 IVCTT와 같은 혈관 침범을 가진 환자의 경우, 바르셀로나 간암 클리닉(BCLC) 병기 체계를 따르는 국제적 관행은 일반적으로 이러한 사례를 진행기(BCLC C기)로 분류하고 1차 치료로서 전신 치료를 권장합니다. 중국 간암 병기(CNLC)는 영상으로 확인 가능한 종양 혈전을 가지고 있지만 간외 전이가 없는 HCC를 CNLC IIIa기로 정의하며, 전신 치료 ± TACE, 수술적 절제 또는 방사선 치료를 포함한 보다 포괄적인 치료 전략을 권장합니다; 일단 간외 전이가 발생하면 CNLC IIIb기로 분류되며, 이에 상응하는 권장 요법은 전신 치료, TACE 또는 방사선 치료입니다.

현재, 혈관 침범 및/또는 간외 전이를 가진 진행성 HCC의 경우, 1차 전신 항암 치료에는 소라페닙, 렌바티닙, 도나페닙과 같은 티로신 키나제 억제제(TKIs), 티슬리리주맙과 같은 면역관문억제제(ICIs), 그리고 아테졸리주맙 + 베바시주맙, 신틸리맙 + 베바시주맙 생물유사체, 아파티닙 + 카믈리주맙과 같은 면역 병용 요법이 포함됩니다.

이 중, 렌바티닙은 주로 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)-1-3, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)-1-4, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)-β, 그리고 원암유전자 RET와 KIT를 표적으로 하는 새로운 경구용 혈관신생 억제제입니다. 진행성 HCC에 대한 렌바티닙과 소라페닙을 비교한 글로벌 다기관 무작위 대조 3상 REFLECT 연구에서, 954명의 적격 환자가 렌바티닙 군(n=478) 또는 소라페닙 군(n=476)에 무작위 배정되었습니다. 중앙 OS는 렌바티닙 군에서 13.6개월, 소라페닙 군에서 12.3개월이었으며, 비열등성 생존 종점을 충족했습니다(HR 0.92, 95% CI 0.79-1.06). 수정된 고형종양 반응 평가 기준(mRECIST) 평가에 따르면, 모든 2차 종점도 렌바티닙 군에서 소라페닙 군보다 유의하게 더 좋았습니다: 중앙 진행-무생존(PFS)은 7.3개월 대 3.6개월(HR 0.64, P < 0.0001), 객관적 반응률(ORR)은 40.6% 대 12.4%(OR 5.01, P < 0.0001)였습니다. REFLECT 연구에 기초하여, 렌바티닙은 미국, 일본, 중국을 포함한 여러 국가에서 진행성 HCC의 1차 치료로 승인되었습니다. 288명의 중국 환자(중국 본토, 대만, 홍콩 포함)를 대상으로 한 REFLECT 하위군 분석에서, 중앙 OS는 렌바티닙이 소라페닙보다 4.8개월 더 길었습니다(15.0개월 대 10.2개월). 이는 주로 HBV 관련 HCC가 특징인 중국 인구가 렌바티닙 치료에 더 적합할 수 있음을 시사합니다.

프로그램된 사멸 단백질 1(PD-1) 면역관문억제제는 PD-1과 PD-L1 결합에 의해 생성되는 부정적 조절 신호를 차단함으로써 T 세포 활성화와 증식을 촉진하여, 종양 미세환경에서 T 세포의 살해 기능을 회복시키고 신체의 항종양 면역 반응을 강화합니다. 진행성 HCC 치료 분야에서, 펨브롤리주맙과 니볼루맙을 포함한 PD-1 억제제의 진행성 HCC 1차 및 2차 치료에 대한 효능과 안전성을 탐색하고 검증한 다수의 무작위 대조 임상 연구가 있습니다. CheckMate 459 연구는 이전에 치료받지 않은 불가역적 HCC에서, 니볼루맙이 소라페닙에 비해 중앙 OS(16.4개월 대 14.8개월, P = 0.0522)와 ORR(15% 대 7%)을 수치적으로 개선시키고 유리한 안전성 프로파일을 보였다고 나타냈습니다. 그러나 OS 차이는 사전 지정된 통계적 유의성 임계값을 충족하지 못했으며, PFS(중앙 3.7개월 대 3.8개월) 개선도 없었습니다. RATIONALE-301 연구는 티슬리리주맙이 OS에서 소라페닙에 비해 비열등하다고 나타냈으며, 중앙 OS는 각각 15.9개월과 14.1개월이었습니다(HR 0.85, P=0.0398). 따라서, 진행성 HCC 1차 치료로서 PD-1 억제제는 좋은 안전성과 함께 일정한 임상적 이점을 가져올 수 있지만, 전반적인 가치는 상대적으로 제한적입니다.

이를 바탕으로, PD-1 억제제에 표적제를 더한 진행성 HCC 병용 요법은 최근 몇 년 동안 빠르게 발전했습니다. 다수의 임상 연구는 단독 요법에 비해 표적 치료와 면역요법의 병용이 생존율을 더욱 개선시킨다는 것을 확인했습니다. CARES-310 연구는 불가역적 또는 전이성 HCC에 대한 카믈리주맙과 아파티닙 병용 대 소라페닙의 효능과 안전성을 평가했습니다. 결과는 병용 군이 PFS(중앙 PFS 5.6개월 대 3.7개월, HR 0.52, P<0.0001), OS(중앙 OS 22.1개월 대 15.2개월, HR 0.62, P<0.0001), ORR(25.4% 대 5.9%, P<0.0001)에서 소라페닙 군보다 유의하게 우월하다는 것을 보여주었습니다. ORIENT-32 연구는 571명의 환자를 등록하여 2:1로 신틸리맙과 IBI305(베바시주맙 생물유사체) 병용 또는 소라페닙을 받도록 무작위 배정했습니다. 결과는 소라페닙에 비해, 신틸리맙+IBI305 군이 OS(중앙 OS NR 대 10.4개월, HR 0.57, P<0.0001), PFS(중앙 PFS 4.6개월 대 2.8개월, HR 0.56, P<0.0001), ORR(24% 대 8%, P<0.0001)에서 유의한 임상적 이점을 보였으며, 수용 가능한 안전성(3등급 이상 치료 관련 이상반응 34% 대 36%)을 보였습니다. 또한, LEAP-002 연구에서, 렌바티닙과 펨브롤리주맙 병용은 진행성 HCC 1차 치료에서 중앙 OS 21.2개월을 달성했습니다. 렌바티닙 단독 군(중앙 OS 19.0개월)과의 차이가 사전 지정된 통계적 유의성 임계값을 충족하지는 않았지만, 병용 요법은 여전히 고무적인 임상 효능을 보여주었습니다. CS1003-305 연구도 유사한 결과를 얻었습니다. 노파즌리맙(PD-1 억제제)과 렌바티닙 병용은 위약과 렌바티닙 병용에 비해 중앙 OS(21.6개월 대 18.5개월, HR 0.86, P = 0.145)에서 수치적으로 의미 있는 개선을 보였으며, ORR(33.1% 대 18.8%)과 PFS(9.2개월 대 6.9개월)도 개선되었습니다. 전반적으로, 표적제와 PD-1 억제제의 병용은 단독 요법을 넘어 진행성 HCC 환자의 생존 결과를 더욱 개선시켰으며, 중앙 OS는 20개월을 초과하고 전반적인 안전성과 내약성은 관리 가능한 수준으로 유지되었습니다.

그러나, 현재 전신 치료 단독의 객관적 반응률은 상대적으로 낮은 수준이며, 혈관 침범을 가진 HCC 환자 치료에 대한 효능 증거는 여전히 제한적입니다. 발표된 후향적 연구에 따르면, PVTT를 가진 HCC 환자에서 소라페닙 단독 치료의 중앙 OS는 3.1~6개월에 불과합니다. REFLECT 연구에서는, 간 점유율 ≥50%, 명확한 담관 침범 또는 주문맥 침범과 같은 고위험 특징을 가진 환자들이 등록 시 제외되어, 이러한 환자에서 렌바티닙의 효능과 안전성에 대한 참고 자료가 부족합니다. 더욱이, 렌바티닙 단독 치료는 BCLC C기 HCC 치료에 상대적으로 제한된 효능을 보이며, 중앙 OS는 소라페닙의 10.3개월에 비해 11.8개월입니다.11 IMbrave150 연구에서, 기저선에서 대혈관 침범을 가진 환자가 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 치료를 받은 중앙 OS는 14.2개월에 불과했으며, Vp4형 PVTT를 가진 진행성 HCC 환자의 중앙 OS는 7.6개월에 불과하여 예후가 좋지 않음을 나타냈습니다.

1.2 진행성 HCC에서 HAIC ± 전신 치료의 연구 진전 불가역적 HCC에서, 경동맥 화학색전술(TACE)과 같은 국소 치료와 전신 치료의 병용 효능과 안전성은 LEAP-012, EMERALD-1, CHANCE2201을 포함한 다수의 연구에서 입증되었습니다. TACE 외에 일반적으로 사용되는 또 다른 중재적 방법인 간동맥 주입 화학요법(HAIC)은 진행성 HCC, 담관암, 담낭암, 대장암 간 전이를 위한 다수의 임상 연구에서 상당한 치료 활성을 보였습니다. 기전적으로, HAIC은 낮은 전신 독성으로 고농도의 항암제를 종양 내에 전달하여 빠른 종양 감소를 가능하게 합니다. 분자 표적제는 HAIC과 상승 작용하여 항암제 내성 극복을 돕고, 백금 운반체와 상호작용하며, HCC의 혈관 투과성을 증가시키고, 백금 제제의 국소 농도를 향상시킬 수 있습니다. 화학요법에 의해 유도된 면역원성 세포 사멸은 ICIs의 항종양 활성을 더욱 증강시켜 상승 효과를 달성할 수 있습니다.

다수의 이전 연구들은 진행성 HCC에서 전신 치료와 HAIC 병용의 효능과 안전성을 나타냈습니다. 229명의 진행성 HCC 환자를 포함한 후향적 연구는 HAIC과 PD-1 억제제 병용이 HAIC 단독에 비해 OS(중앙 OS 18.0개월 대 14.6개월, HR 0.62, P=0.018), PFS(중앙 10.0개월 대 5.6개월, HR 0.65, P=0.006), 질병 조절률(83% 대 66%, P=0.006)을 유의하게 개선시킨다는 것을 보여주었습니다. 2021년 ESMO 연례 총회에서, 진행성 HCC에 대한 HAIC과 아파티닙, 카믈리주맙 병용 요법의 결과가 보고되었습니다. 6개월 PFS율은 73.7%, 12개월 OS율은 90.68%였으며, 중앙 PFS와 OS 모두 도달하지 못했습니다. 3등급 이상 이상반응 발생률은 69.23%였습니다. 쑨야센 대학 암센터에서 수행한 후향적 연구에서, 진행성 HCC 환자의 경우, 렌바티닙 + 토리팔리맙 + HAIC 삼중 요법(N=71)은 렌바티닙 단독 요법(N=86)에 비해 유의하게 연장된 PFS(11.1개월 대 5.1개월, P <0.001)와 OS(도달하지 않음 대 11개월, P <0.001)를 보였습니다. 또한, 3,070명의 대상자를 포함한 17개 임상 연구(렌바티닙을 포함한 TKIs와 HAIC 병용 7개 연구, TKIs와 ICIs와 HAIC 병용 10개 연구)의 메타분석은 진행성 HCC 환자가 전신 치료와 HAIC 병용을 받은 경우 전신 치료 단독에 비해 우월한 OS(HR, 0.52; 95% CI, 0.48-0.58), PFS(HR, 0.54; 95% CI, 0.46-0.63), ORR(RR, 2.20; 95% CI, 1.77-2.72), 그리고 DCR(RR, 1.21; 95% CI, 1.14-1.29)을 가진다는 것을 보여주었습니다. HAIC과 전신 치료 병용은 3등급 이상 이상반응 발생률 증가를 초래했지만, 전반적으로 관리 가능했습니다. 주목할 만하게, 하위군 분석에서, HAIC과 전신 치료 병용은 PVTT가 없는 HCC 환자에 비해 PVTT를 가진 환자에게 더 큰 생존 이익을 제공하는 것으로 나타났습니다. 간외 전이를 가진 HCC의 경우에도, HAIC과 전신 치료 병용은 유리한 생존 이익을 부여합니다. 간외 전이를 가진 230명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서, 성향 점수 매칭 후, HAIC과 표적 치료 및 면역요법 병용은 표적 치료와 면역요법 단독에 비해 유의하게 더 긴 중앙 OS와 PFS를 가졌습니다(중앙 OS 27.0개월 대 9.0개월, P < 0.001; 중앙 PFS 8.0개월 대 3.0개월, P = 0.001). ORR은 두 배로 증가했으며(67.3% 대 29.1%, P < 0.001), 3/4등급 이상반응 발생률은 유의하게 증가하지 않았습니다(P < 0.05).

1.3 혈관 침범을 동반한 진행성 HCC에서 HAIC ± 전신 치료의 연구 진전 주요 혈관 침범 및 담관 침범과 같은 고위험 특징을 가진 예후가 상대적으로 좋지 않은 진행성 HCC 환자의 경우, HAIC 또는 HAIC과 전신 치료 병용은 유망한 효능을 보였습니다. 이전 연구들은 진행성 HCC 환자에서 PVTT를 가진 경우, HAIC 단독 요법의 ORR이 48%에서 71%에 이를 수 있으며, 면역요법 및 다른 방법과의 병용이 종양 부피를 효과적으로 감소시켜 장기 생존 결과를 개선할 수 있다고 시사합니다. 2020년, 베이징 대학 암병원에서 수행한 후향적 연구는 경동맥 화학색전술/경동맥 색전술에 비해, 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실을 HAIC 주입하는 것이 PVTT를 가진 HCC 환자의 생존 시간을 유의하게 연장시켰으며, 중앙 OS는 각각 20.8개월과 4개월이었습니다(P<0.001). 쑨야센 대학 암센터의 3상 임상 연구 결과는 소라페닙 단독 요법에 비해, 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실(FOLFOX 요법)을 HAIC 주입하고 소라페닙을 병용하는 것이 PVTT를 가진 HCC 환자의 생존 시간을 연장하고 ORR을 개선시킨다는 것을 보여주었으며, 중앙 OS는 각각 13.37개월과 7.13개월(P<0.001), ORR은 각각 40.8%와 3%였습니다(P<0.001). 베이징 대학 암병원의 또 다른 전향적 2상 무작위 대조 연구도 주요 문맥 종양 혈전(Vp3/Vp4)을 가진 HCC 환자에서 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실(3cir-OFF 요법)을 HAIC 주입하고 소라페닙을 병용하는 것이 소라페닙 단독 요법에 비해 생존 시간을 유의하게 연장시킨다는 것을 확인했습니다. 중앙 OS는 각각 16.3개월과 6.5개월이었습니다(P<0.001); 동시에, mRECIST로 평가된 ORR도 유의하게 개선되어 각각 50%와 3%였습니다(P<0.001).

단독 표적제와의 병용 외에도, HAIC과 표적 치료 및 면역요법 병용에 대한 탐색도 이루어졌으며, 상당한 치료 반응, 생존 개선, 관리 가능한 안전성을 보였습니다. 전향적 2상 임상 연구에서, 진행성 HCC에 대한 HAIC과 렌바티닙, 토리팔리맙 병용은 중앙 PFS와 중앙 OS가 각각 10.4개월과 17.9개월을 달성했으며, ORR은 63.9%(RECIST v1.1)/66.7%(mRECIST)에 도달했습니다. 고위험 특징(주문맥 침범 및/또는 주 침범 엽의 반대쪽 문맥 분지 침범(Vp4), 및/또는 담관 침범 및/또는 간 점유율 ≥50%로 정의)을 가진 환자에서, 중앙 OS와 중앙 PFS는 각각 17.4개월과 10.4개월이었으며, 중앙 OS는 IMbrave150 연구에서 Vp4형 문맥 종양 혈전을 가진 HCC 환자에서 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용보다 수치적으로 훨씬 높았습니다. 안전성 측면에서, 72.2%의 환자가 3/4등급 이상반응을 경험했습니다. 유사하게, 고위험 특징(Vp4, 및/또는 담관 침범 및/또는 간 점유율 ≥50%)을 가진 HCC 환자를 포함한 후향적 연구에서, 렌바티닙 + PD-1 억제제에 비해, HAIC + 렌바티닙 + PD-1 억제제 군은 유의하게 연장된 중앙 OS(19.3개월 대 9.8개월, p <0.001)와 중앙 PFS(9.6개월 대 4.9개월, p <0.001)를 보였으며, ORR도 유의하게 개선되었습니다(RECIST 1.1: 64.1% 대 14.8%, p<0.001; mRECIST: 76.7% 대 23.0%, P<0.001). 호중구감소증, 혈소판감소증, ALT 상승, AST 상승, 구토, 복통과 같은 모든 등급의 이상반응은 HAIC + 렌바티닙 + PD-1 억제제 군에서 상대적으로 더 높은 비율로 발생했지만, 적절한 간보호 치료와 함께 대부분의 환자의 간 기능은 치료 전 수준으로 회복될 수 있었습니다. 진행성 HCC(특히 고위험 환자)에 대한 HAIC과 표적 치료 및 면역요법 병용 효능의 예비 검증 배경에서, 베이징 대학 암병원에서 수행한 2상 연구는 PVTT를 가진 HCC 1차 치료에 대한 HAIC + 렌바티닙 + PD-1 억제제 대 렌바티닙 + PD-1 억제제의 효능과 안전성을 탐색했습니다. 결과는 HAIC + 렌바티닙 + PD-1 억제제 군과 렌바티닙 + PD-1 억제제 군의 6개월 PFS율이 각각 78.8%와 46.9%였으며(P=0.013), 중앙 PFS는 각각 12.3개월과 5.9개월(P=0.001), 중앙 TTP는 15.1개월 대 6.2개월(P<0.001), 중앙 OS는 각각 29.0개월과 15.7개월이었습니다(P=0.107). 이상반응 발생률은 두 군 간에 유사했지만, 삼중 요법 군은 3/4등급 이상반응 발생률이 상대적으로 더 높았습니다(51.5% 대 30.3%). 이러한 전향적 결과는 PVTT를 가진 환자 치료를 위해 렌바티닙 + PD-1 억제제에 HAIC을 추가하는 것의 임상적 가치를 더욱 시사합니다. 또한, 하대정맥 및/또는 우심방 종양 혈전을 가진 355건의 HCC 사례를 포함한 후향적 연구는 성향 점수 매칭 후, 표적 치료와 면역요법 병용에 HAIC을 더한 환자가 표적 치료와 면역요법 단독(18.0개월 대 7.5개월, P<0.001) 및 HAIC 단독(18.5개월 대 7.1개월, P<0.001)에 비해 우월한 중앙 OS를 가진다는 것을 시사했습니다. 표적 치료와 면역요법 병용(PFS: 9.5개월 대 4.4개월; ORR: 47.0% 대 21.3%, 모두 P<0.001) 및 HAIC(PFS: 9.5개월 대 4.4개월; ORR: 48.8% 대 21.6%, 모두 P<0.001)에 비해, 표적 치료와 면역요법 병용에 HAIC을 더한 요법이 우월한 중앙 PFS와 ORR을 가졌습니다. 그러나, 표적 치료와 면역요법 병용 군과 HAIC 군 사이에는 OS, PFS, ORR에서 유의한 차이가 없었습니다(모두 P<0.05). 안전성 측면에서, 표적 치료와 면역요법 병용에 HAIC을 더한 군, 표적 치료와 면역요법 병용 군, HAIC 군의 3-4등급 이상반응 발생률은 각각 49.8%, 33.3%, 35.0%였으며, 이는 병용 요법의 향상된 효능과 함께 전반적인 안전성이 여전히 관리 가능함을 나타냅니다.

요약하면, HAIC과 전신 치료의 병용은 혈관 침범을 동반한 진행성 HCC 환자에서, 간외 전이가 있든 없든, 전신 치료 단독 또는 국소 치료 단독에 비해 우월한 효능을 제공할 수 있으며, 전반적인 안전성은 관리 가능합니다. 현재, 지침은 불가역적 원발 종양, PVTT 유형 I/II/III/IV, Child-Pugh A 간 기능을 가진 HCC 환자에게 HAIC을 권장하며, PVTT를 가진 환자에 대한 소라페닙과의 병용이 소라페닙 단독 요법에 비해 우월한 효능을 가진다는 것을 인정합니다. 그러나, 주요 혈관 침범(포함 PVTT/HVTT/IVCTT 등) 및 담관 침범을 가진 환자에 대한 HAIC과 렌바티닙 및 PD-1 억제제 병용의 효능에 대해서는 여전히 더 많은 증거가 필요합니다. 본 연구는 더 큰 표본 크기의 다기관 실제 세계 데이터를 통해 주요 혈관 침범(포함 PVTT/HVTT/IVCTT 등) 및 담관 침범을 가진 HCC 환자에 대한 렌바티닙과 PD-1 억제제 ± HAIC의 효능과 안전성을 추가로 검증하는 것을 목표로 하며, 임상 실무에서 HCC 치료에 대한 새로운 근거 기반 지침을 제공하는 것을 목표로 합니다.