HAIC más Lenva y PD-1 para HCC avanzado con invasión macrovascular o biliar

El cáncer de hígado primario es una de las neoplasias malignas más comunes en todo el mundo, siendo aproximadamente el 75%-85% carcinoma hepatocelular (CHC). Según las estadísticas nacionales de incidencia y mortalidad por cáncer publicadas por el Centro Nacional del Cáncer, hubo 367.700 nuevos casos de cáncer de hígado en China en 2022, ocupando el cuarto lugar en incidencia de cáncer; las muertes alcanzaron las 316.500, ocupando el segundo lugar en mortalidad por cáncer.

La mayoría de los pacientes con CHC se diagnostican en estadios intermedios a avanzados y no son aptos para tratamientos curativos, incluida la resección quirúrgica, la ablación o el trasplante. Entre ellos, una proporción considerable de pacientes presenta trombos tumorales vasculares o biliares principales, lo que resulta en un pronóstico de supervivencia general deficiente. Basándose en el comportamiento biológico y las características anatómicas, el CHC invade más comúnmente la vena porta, lo que lleva a trombo tumoral de la vena porta (TTVP), con una incidencia de aproximadamente el 44%-62,2%. Una vez que ocurre el TTVP, los pacientes pueden desarrollar rápidamente metástasis intrahepáticas y extrahepáticas, hipertensión portal, ictericia, ascitis, etc., con una supervivencia general (SG) natural de solo 2,7-4 meses. Además, el CHC también puede involucrar las venas hepáticas, la vena cava inferior y los conductos biliares. Los pacientes con dicha invasión vascular también tienen un mal pronóstico, desarrollando frecuentemente complicaciones potencialmente mortales como insuficiencia hepática o embolización por trombo tumoral en un corto período. La mediana de SG natural es de aproximadamente 3 meses.

En los últimos años, la terapia sistémica para el CHC avanzado ha logrado avances sustanciales. Los regímenes representativos, incluidos los tratamientos dirigidos (por ejemplo, lenvatinib), las combinaciones de terapia dirigida con inmunoterapia y la inmunoterapia dual, han mejorado significativamente los resultados de los pacientes. Sin embargo, incluso con terapia sistémica, los pacientes con CHC complicado por TTVP, trombo tumoral de la vena hepática (TTHV), trombo tumoral de la vena cava inferior (TTVCI) o trombo tumoral del conducto biliar continúan teniendo malos pronósticos. En consecuencia, identificar estrategias terapéuticas de primera línea efectivas para el CHC avanzado con trombos tumorales vasculares o biliares principales es de gran importancia clínica.

1.1 Estado actual de la terapia sistémica para el CHC avanzado Para los pacientes con invasión vascular, como TTVP, TTHV o TTVCI, la práctica internacional, siguiendo el sistema de estadificación del Cáncer de Hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC), generalmente clasifica estos casos como estadio avanzado (BCLC estadio C) y recomienda la terapia sistémica como tratamiento de primera línea. La Estadificación del Cáncer de Hígado de China (CNLC) define el CHC con trombo tumoral visible en imágenes pero sin metástasis extrahepática como CNLC estadio IIIa, recomendando estrategias de tratamiento más integrales que incluyen terapia sistémica ± TACE, resección quirúrgica o radioterapia; una vez que ocurre metástasis extrahepática, se clasifica como CNLC estadio IIIb, con los regímenes recomendados correspondientes siendo terapia sistémica, TACE o radioterapia.

Actualmente, para el CHC avanzado con invasión vascular y/o metástasis extrahepática, la terapia antitumoral sistémica de primera línea incluye inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) como sorafenib, lenvatinib y donafenib, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) como tislelizumab, y regímenes de combinación inmunitaria como atezolizumab + bevacizumab, sintilimab + biosimilar de bevacizumab, y apatinib + camrelizumab.

Entre ellos, lenvatinib es un nuevo inhibidor oral de la angiogénesis que se dirige principalmente a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1-3, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)-1-4, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)-β, así como a los protooncogenes RET y KIT. En el estudio global multicéntrico aleatorizado controlado de fase III REFLECT que comparó lenvatinib con sorafenib para el CHC avanzado, 954 pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente al grupo de lenvatinib (n=478) o al grupo de sorafenib (n=476). La mediana de SG fue de 13,6 meses en el grupo de lenvatinib y de 12,3 meses en el grupo de sorafenib, cumpliendo con el criterio de valoración de supervivencia de no inferioridad (HR 0,92, IC del 95% 0,79-1,06). Según la evaluación de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados (mRECIST), todos los criterios de valoración secundarios también fueron significativamente mejores en el grupo de lenvatinib que en el grupo de sorafenib: la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7,3 meses frente a 3,6 meses (HR 0,64, P < 0,0001), y la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 40,6% frente al 12,4% (OR 5,01, P < 0,0001). Basándose en el estudio REFLECT, lenvatinib ha sido aprobado para el tratamiento de primera línea del CHC avanzado en varios países, incluidos Estados Unidos, Japón y China. En el análisis de subgrupos del estudio REFLECT de 288 pacientes chinos (incluida China continental, Taiwán y Hong Kong), la mediana de SG fue significativamente más larga con lenvatinib que con sorafenib en 4,8 meses (15,0 meses frente a 10,2 meses), lo que sugiere que la población china, caracterizada predominantemente por CHC relacionado con VHB, puede ser más adecuada para el tratamiento con lenvatinib.

Los inhibidores del punto de control inmunitario de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) promueven la activación y proliferación de células T al bloquear las señales reguladoras negativas generadas por la unión de PD-1 y PD-L1, restaurando así la función de eliminación de las células T en el microambiente tumoral y mejorando la respuesta inmunitaria antitumoral del cuerpo. En el campo del tratamiento del CHC avanzado, múltiples estudios clínicos aleatorizados controlados han explorado y validado la eficacia y seguridad de los inhibidores de PD-1, incluidos pembrolizumab y nivolumab, para el tratamiento de primera y segunda línea del CHC avanzado. El estudio CheckMate 459 mostró que, en CHC no resecable no tratado previamente, nivolumab mejoró numéricamente la mediana de SG (16,4 meses frente a 14,8 meses, P = 0,0522) y la TRO (15% frente a 7%) en comparación con sorafenib, con un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, la diferencia en SG no alcanzó el umbral preespecificado para significación estadística, y no hubo mejora en la SLP (mediana de 3,7 meses frente a 3,8 meses). El estudio RATIONALE-301 mostró que tislelizumab no fue inferior a sorafenib en SG, con una mediana de SG de 15,9 meses y 14,1 meses, respectivamente (HR 0,85, P=0,0398). Por lo tanto, los inhibidores de PD-1 como tratamiento de primera línea para el CHC avanzado pueden aportar ciertos beneficios clínicos con buena seguridad, pero el valor general sigue siendo relativamente limitado.

Sobre esta base, los regímenes de combinación para el CHC avanzado centrados en inhibidores de PD-1 más agentes dirigidos han avanzado rápidamente en los últimos años. Múltiples estudios clínicos han confirmado que la terapia dirigida combinada con inmunoterapia mejora aún más la supervivencia en comparación con la monoterapia. El estudio CARES-310 evaluó la eficacia y seguridad de camrelizumab más apatinib frente a sorafenib para el CHC no resecable o metastásico. Los resultados mostraron que el grupo de combinación fue significativamente superior al grupo de sorafenib en SLP (mediana de SLP 5,6 meses frente a 3,7 meses, HR 0,52, P<0,0001), SG (mediana de SG 22,1 meses frente a 15,2 meses, HR 0,62, P<0,0001) y TRO (25,4% frente a 5,9%, P<0,0001). El estudio ORIENT-32 inscribió a 571 pacientes que fueron aleatorizados 2:1 para recibir sintilimab más IBI305 (un biosimilar de bevacizumab) o sorafenib. Los resultados mostraron que, en comparación con sorafenib, el grupo de sintilimab+IBI305 tuvo un beneficio clínico significativo en SG (mediana de SG NR frente a 10,4 meses, HR 0,57, P<0,0001), SLP (mediana de SLP 4,6 meses frente a 2,8 meses, HR 0,56, P<0,0001) y TRO (24% frente a 8%, P<0,0001), con una seguridad aceptable (eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior 34% frente a 36%). Además, en el estudio LEAP-002, lenvatinib más pembrolizumab logró una mediana de SG de 21,2 meses en el tratamiento de primera línea del CHC avanzado. Aunque la diferencia frente al brazo de lenvatinib (mediana de SG 19,0 meses) no cumplió con el umbral preespecificado para significación estadística, la combinación aún demostró una eficacia clínica alentadora. El estudio CS1003-305 arrojó hallazgos similares. Nofazinlimab (un inhibidor de PD-1) más lenvatinib, en comparación con placebo más lenvatinib, mostró una mejora numéricamente significativa en la mediana de SG (21,6 meses frente a 18,5 meses, HR 0,86, P = 0,145), junto con una TRO mejorada (33,1% frente a 18,8%) y SLP (9,2 meses frente a 6,9 meses). En general, la combinación de agentes dirigidos e inhibidores de PD-1 ha mejorado aún más los resultados de supervivencia de los pacientes con CHC avanzado más allá de la monoterapia, con una mediana de SG que supera los 20 meses y una seguridad y tolerabilidad general que siguen siendo manejables.

Sin embargo, la tasa de respuesta objetiva de la terapia sistémica actual por sí sola sigue siendo relativamente baja, y la evidencia de eficacia en el tratamiento de pacientes con CHC con invasión vascular sigue siendo limitada. Según estudios retrospectivos publicados, la mediana de SG con monoterapia con sorafenib en pacientes con CHC con TTVP es de solo 3,1 a 6 meses. En el estudio REFLECT, los pacientes con características de alto riesgo, como ocupación hepática ≥50%, invasión biliar definida o invasión de la vena porta principal, fueron excluidos en la inscripción, lo que resultó en una falta de datos de referencia sobre la eficacia y seguridad de lenvatinib en dichos pacientes. Además, la monoterapia con lenvatinib muestra una eficacia relativamente limitada en el tratamiento del CHC en estadio C de BCLC, con una mediana de SG de 11,8 meses frente a 10,3 meses para sorafenib.11 En el estudio IMbrave150, la mediana de SG de los pacientes con invasión macrovascular al inicio del tratamiento con atezolizumab más bevacizumab fue de solo 14,2 meses, mientras que la mediana de SG de los pacientes con CHC avanzado con TTVP tipo Vp4 fue de solo 7,6 meses, lo que indica un mal pronóstico.

1.2 Progreso de la investigación de la HAIC ± terapia sistémica en el CHC avanzado En el CHC no resecable, la eficacia y seguridad de la terapia sistémica combinada con terapia local como la quimioembolización transarterial (TACE) se han demostrado en múltiples estudios, incluidos LEAP-012, EMERALD-1 y CHANCE2201. La quimioterapia por infusión arterial hepática (HAIC), otra modalidad intervencionista comúnmente utilizada además de la TACE, ha mostrado una actividad terapéutica sustancial en múltiples estudios clínicos para el CHC avanzado, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar y metástasis hepáticas colorrectales. Mecanísticamente, la HAIC administra altas concentraciones intratumorales de fármacos anticancerígenos con menor toxicidad sistémica, permitiendo una reducción tumoral rápida. Los agentes dirigidos moleculares pueden sinergizar con la HAIC para ayudar a superar la quimiorresistencia, interactuar con transportadores de platino, aumentar la permeabilidad vascular en el CHC y mejorar la concentración local de agentes de platino. La muerte celular inmunogénica inducida por quimioterapia puede aumentar aún más la actividad antitumoral de los ICI, logrando efectos sinérgicos.

Múltiples estudios previos han indicado la eficacia y seguridad de la terapia sistémica combinada con HAIC en el CHC avanzado. Un estudio retrospectivo que incluyó a 229 pacientes con CHC avanzado mostró que la HAIC combinada con inhibidores de PD-1 mejoró significativamente la SG (mediana de SG 18,0 meses frente a 14,6 meses, HR 0,62, P=0,018), SLP (mediana de 10,0 meses frente a 5,6 meses, HR 0,65, P=0,006) y tasa de control de la enfermedad (83% frente a 66%, P=0,006) en comparación con la HAIC sola. En el Congreso Anual de la ESMO 2021, se informaron los resultados del régimen de HAIC combinada con apatinib y camrelizumab en el CHC avanzado. La tasa de SLP a 6 meses fue del 73,7%, la tasa de SG a 12 meses fue del 90,68%, y tanto la mediana de SLP como la de SG no se alcanzaron. La incidencia de eventos adversos de grado 3 fue del 69,23%. En un estudio retrospectivo realizado por el Centro de Cáncer Sun Yat-sen, para pacientes con CHC avanzado, la triple terapia con lenvatinib + toripalimab + HAIC (N=71) mostró una SLP significativamente prolongada (11,1 meses frente a 5,1 meses, P <0,001) y SG (no alcanzada frente a 11 meses, P <0,001) en comparación con la monoterapia con lenvatinib (N=86). Además, un metanálisis que incluyó 17 estudios clínicos (7 estudios de HAIC combinada con TKI que incluyen lenvatinib, 10 estudios de HAIC combinada con TKI e ICI) que involucraron a 3.070 sujetos mostró que los pacientes con CHC avanzado que recibieron HAIC combinada con terapia sistémica tuvieron una SG superior (HR, 0,52; IC del 95%, 0,48-0,58), SLP (HR, 0,54; IC del 95%, 0,46-0,63), TRO (RR, 2,20; IC del 95%, 1,77-2,72), y TCE (RR, 1,21; IC del 95%, 1,14-1,29) en comparación con la terapia sistémica sola. Aunque la HAIC combinada con terapia sistémica condujo a un aumento en la incidencia de eventos adversos de grado ≥3, fue en general manejable. Cabe destacar que, en el análisis de subgrupos, la HAIC combinada con terapia sistémica pareció proporcionar un mayor beneficio de supervivencia para los pacientes con TTVP en comparación con los pacientes con CHC sin TTVP. Para el CHC con metástasis extrahepáticas, la HAIC combinada con terapia sistémica también confiere beneficios de supervivencia favorables. En un estudio retrospectivo de 230 pacientes con metástasis extrahepáticas, después del emparejamiento por puntuación de propensión, la HAIC más terapia dirigida e inmunoterapia tuvo una mediana de SG y SLP significativamente más largas en comparación con la terapia dirigida más inmunoterapia sola (mediana de SG 27,0 meses frente a 9,0 meses, P < 0,001; mediana de SLP 8,0 meses frente a 3,0 meses, P = 0,001). La TRO se duplicó (67,3 por ciento frente a 29,1 por ciento, P < 0,001), y la incidencia de eventos adversos de grado 3/4 no aumentó significativamente (P < 0,05).

1.3 Progreso de la investigación de la HAIC ± terapia sistémica en el CHC avanzado con invasión vascular Para pacientes con CHC avanzado con características de alto riesgo, como invasión vascular principal e invasión biliar, con un pronóstico relativamente deficiente, la HAIC o la HAIC combinada con terapia sistémica ha mostrado una eficacia prometedora. Estudios previos sugieren que en pacientes con CHC avanzado con TTVP, la TRO de la monoterapia con HAIC puede alcanzar del 48% al 71%, mientras que la combinación con inmunoterapia y otras modalidades puede reducir efectivamente el volumen tumoral, mejorando así los resultados de supervivencia a largo plazo. En 2020, un estudio retrospectivo realizado por el Hospital de Cáncer de la Universidad de Pekín mostró que, en comparación con la quimioembolización transarterial/embolización transarterial, la infusión de HAIC de oxaliplatino y 5-fluorouracilo prolongó significativamente el tiempo de supervivencia en pacientes con CHC con TTVP, con una mediana de SG de 20,8 meses y 4 meses, respectivamente (P<0,001). Los resultados de un estudio clínico de fase III del Centro de Cáncer Sun Yat-sen mostraron que, en comparación con la monoterapia con sorafenib, la infusión de HAIC de oxaliplatino y 5-fluorouracilo (régimen FOLFOX) combinada con sorafenib prolongó significativamente el tiempo de supervivencia y mejoró la TRO en pacientes con CHC con TTVP, con una mediana de SG de 13,37 meses y 7,13 meses, respectivamente (P<0,001), y una TRO del 40,8% y 3%, respectivamente (P<0,001). Otro estudio prospectivo aleatorizado controlado de fase II del Hospital de Cáncer de la Universidad de Pekín también confirmó que la infusión de HAIC de oxaliplatino y 5-fluorouracilo (régimen 3cir-OFF) combinada con sorafenib prolongó significativamente el tiempo de supervivencia en comparación con la monoterapia con sorafenib en pacientes con CHC con trombo tumoral de la vena porta principal (Vp3/Vp4), con una mediana de SG de 16,3 meses y 6,5 meses, respectivamente (P<0,001); mientras tanto, la TRO evaluada por mRECIST también mejoró significativamente, siendo del 50% y 3%, respectivamente (P<0,001).

Además de la combinación con agentes dirigidos solos, también se ha realizado la exploración de la HAIC combinada con terapia dirigida e inmunoterapia, mostrando una respuesta al tratamiento considerable, una mejora en la supervivencia y una seguridad manejable. En un estudio clínico prospectivo de fase II, la HAIC combinada con lenvatinib y toripalimab para el CHC avanzado logró una mediana de SLP y una mediana de SG de 10,4 meses y 17,9 meses, respectivamente, con una TRO que alcanzó el 63,9% (RECIST v1.1)/66,7% (mRECIST). En pacientes con características de alto riesgo (definidas como invasión tumoral de la vena porta principal y/o ramas de la vena porta contralaterales al lóbulo principal involucrado (Vp4), y/o invasión biliar y/o tumor que ocupa ≥50% del hígado), la mediana de SG y la mediana de SLP fueron de 17,4 meses y 10,4 meses, respectivamente, con una mediana de SG numéricamente mucho mayor que la de atezolizumab más bevacizumab en pacientes con CHC con trombo tumoral de la vena porta tipo Vp4 en el estudio IMbrave150. En cuanto a la seguridad, el 72,2% de los pacientes experimentaron reacciones adversas de grado 3/4. De manera similar, en un estudio retrospectivo que incluyó pacientes con CHC con características de alto riesgo (Vp4, y/o invasión biliar y/o tumor que ocupa ≥50% del hígado), en comparación con lenvatinib + inhibidor de PD-1, el grupo de HAIC + lenvatinib + inhibidor de PD-1 mostró una mediana de SG significativamente prolongada (19,3 meses frente a 9,8 meses, p <0,001) y una mediana de SLP (9,6 meses frente a 4,9 meses, p <0,001), con una TRO significativamente mejorada (RECIST 1.1: 64,1% frente a 14,8%, p<0,001; mRECIST: 76,7% frente a 23,0%, P<0,001). Eventos adversos de cualquier grado, como neutropenia, trombocitopenia, elevación de ALT, elevación de AST, vómitos y dolor abdominal, ocurrieron a tasas relativamente más altas en el grupo de HAIC + lenvatinib + inhibidor de PD-1, pero con un tratamiento hepatoprotector apropiado, la función hepática de la mayoría de los pacientes podría recuperarse a los niveles previos al tratamiento. En el contexto de la validación preliminar de la eficacia de la HAIC combinada con terapia dirigida e inmunoterapia para el CHC avanzado (especialmente pacientes de alto riesgo), un estudio de fase II realizado por el Hospital de Cáncer de la Universidad de Pekín exploró la eficacia y seguridad de HAIC + lenvatinib + inhibidor de PD-1 frente a lenvatinib + inhibidor de PD-1 para el tratamiento de primera línea del CHC con TTVP. Los resultados mostraron que las tasas de SLP a 6 meses para el grupo de HAIC + lenvatinib + inhibidor de PD-1 y el grupo de lenvatinib + inhibidor de PD-1 fueron del 78,8% y 46,9%, respectivamente (P=0,013), con una mediana de SLP de 12,3 meses y 5,9 meses, respectivamente (P=0,001), mediana de TTP de 15,1 meses frente a 6,2 meses (P<0,001), y mediana de SG de 29,0 meses y 15,7 meses, respectivamente (P=0,107). La incidencia de eventos adversos fue similar entre los dos grupos, pero el grupo de triple terapia tuvo una incidencia relativamente mayor de eventos adversos de grado 3/4 (51,5% frente a 30,3%). Estos resultados prospectivos sugieren aún más el valor clínico de agregar HAIC a lenvatinib + inhibidor de PD-1 para tratar pacientes con TTVP. Además, un estudio retrospectivo que incluyó 355 casos de CHC con trombo tumoral de la vena cava inferior y/o aurícula derecha sugirió que, después del emparejamiento por puntuación de propensión, los pacientes que recibieron terapia dirigida más inmunoterapia combinada con HAIC tuvieron una mediana de SG superior en comparación con la terapia dirigida más inmunoterapia sola (18,0 meses frente a 7,5 meses, P<0,001) y HAIC sola (18,5 meses frente a 7,1 meses, P<0,001). En comparación con la terapia dirigida más inmunoterapia (SLP: 9,5 meses frente a 4,4 meses; TRO: 47,0% frente a 21,3%, ambos P<0,001) y HAIC (SLP: 9,5 meses frente a 4,4 meses; TRO: 48,8% frente a 21,6%, ambos P<0,001), la terapia dirigida más inmunoterapia combinada con HAIC tuvo una mediana de SLP y TRO superiores. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en SG, SLP y TRO entre el grupo de terapia dirigida más inmunoterapia y el grupo de HAIC (todos P<0,05). En términos de seguridad, la incidencia de eventos adversos de grado 3-4 en el grupo de terapia dirigida más inmunoterapia combinada con HAIC, el grupo de terapia dirigida más inmunoterapia y el grupo de HAIC fueron del 49,8%, 33,3% y 35,0%, respectivamente, lo que indica que la seguridad general sigue siendo manejable junto con la eficacia mejorada de la terapia combinada.

En resumen, la combinación de HAIC con terapia sistémica puede proporcionar una eficacia superior en comparación con la terapia sistémica sola o la terapia local sola para pacientes con CHC avanzado complicado por invasión vascular, independientemente de si tienen metástasis extrahepática, con una seguridad general manejable. Actualmente, las guías han recomendado la HAIC para pacientes con CHC con tumores primarios no resecables, TTVP tipo I/II/III/IV y función hepática Child-Pugh A, y reconocen que su combinación con sorafenib para pacientes con TTVP tiene una eficacia superior en comparación con la monoterapia con sorafenib. Sin embargo, aún se necesita más evidencia con respecto a la eficacia de la HAIC combinada con lenvatinib e inhibidores de PD-1 para pacientes con invasión vascular principal (incluidos TTVP/TTHV/TTVCI, etc.) e invasión biliar. Este estudio tiene como objetivo validar aún más la eficacia y seguridad de lenvatinib e inhibidores de PD-1 ± HAIC para pacientes con CHC con invasión vascular principal (incluidos TTVP/TTHV/TTVCI, etc.) e invasión biliar a través de datos del mundo real multicéntricos de mayor tamaño de muestra, con el objetivo de proporcionar nueva orientación basada en evidencia para el tratamiento del CHC en la práctica clínica.