HAIC Plus Lenva ja PD-1 Edistyneelle HCC:lle Makrovaskulaarisen tai Sappitien Tunkeutumisen kanssa

Primääri maksasyöpä on yksi maailman yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista, noin 75–85 % tapauksista on hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC). Kansallisen syöpäkeskuksen julkaisemien kansallisten syöpätapausten ja kuolleisuustilastojen mukaan Kiinassa todettiin 367 700 uutta maksasyöpätapausta vuonna 2022, mikä sijoittui neljänneksi syöpätapausten esiintyvyydessä; kuolemat olivat 316 500, mikä sijoittui toiseksi syöpäkuolleisuudessa.

Useimmat HCC-potilaat diagnosoidaan keski- tai edenneessä vaiheessa, eivätkä he sovellu parantaviin hoitoihin, kuten kirurgiseen resektioon, ablointiin tai transplantointiin. Heistä huomattava osa potilaista on pääverisuonien tai sappiteiden kasvainthrombeja, mikä johtaa huonoon kokonaiselossaennusteeseen. Biologisen käyttäytymisen ja anatominen piirteiden perusteella HCC tunkeutuu yleisimmin porttilaskimoon, johtaen porttilaskimon kasvainthrombukseen (PVTT), jonka esiintyvyys on noin 44–62,2 %. Kun PVTT ilmenee, potilaat voivat kehittää nopeasti maksan sisäisiä ja ulkopuolisia metastaseja, porttilaskimohypertoniaa, keltaisuutta, asitiestä jne., ja luonnollinen kokonaiselossa (OS) on vain 2,7–4 kuukautta. Lisäksi HCC voi käsittää myös maksalaskimot, alaonttolaskimon ja sappiteet. Tällaiset verisuoninvasion potilaat ovat myös huonon ennusteen omaavia, kehittäen usein lyhyessä ajassa hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten maksan vajaatoimintaa tai kasvainthrombuksen embolisointia. Mediaani luonnollinen OS on noin 3 kuukautta.

Viime vuosina systeeminen hoito edenneelle HCC:lle on edistynyt merkittävästi. Edustavat hoitosuunnitelmat, kuten kohdennettu hoito (esim. lenvatinibi), kohdennetun hoidon ja immunoterapian yhdistelmät sekä kaksinkertainen immunoterapia, ovat parantaneet merkittävästi potilaiden tuloksia. Kuitenkin, vaikka systeemisellä hoidolla, HCC-potilailla, joilla on PVTT, maksalaskimon kasvainthrombus (HVTT), alaonttolaskimon kasvainthrombus (IVCTT) tai sappiteen kasvainthrombus, on edelleen huono ennuste. Näin ollen tehokkaiden ensimmäisen linjan hoitostrategioiden tunnistaminen edenneelle HCC:lle, jolla on pääverisuonien tai sappiteiden kasvainthrombeja, on suurta kliinistä merkitystä.

1.1 Edenneen HCC:n systeemisen hoidon nykytila Potilaille, joilla on verisuoninvasion, kuten PVTT, HVTT tai IVCTT, kansainvälinen käytäntö, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) luokittelujärjestelmän mukaisesti, luokittelee nämä tapaukset yleensä edenneeksi vaiheeksi (BCLC vaihe C) ja suosittelee systeemistä hoitoa ensimmäisen linjan hoidoksi. Kiinan maksasyöpäluokitus (CNLC) määrittelee HCC:n, jolla on kuvantamisessa näkyvä kasvainthrombus mutta ilman maksan ulkopuolista metastasia, CNLC vaiheeksi IIIa, suosittelemalla kattavampia hoitostrategioita, kuten systeeminen hoito ± TACE, kirurginen resektio tai sädehoito; kun maksan ulkopuolinen metastasia ilmenee, se luokitellaan CNLC vaiheeksi IIIb, ja vastaavat suositellut hoitosuunnitelmat ovat systeeminen hoito, TACE tai sädehoito.

Tällä hetkellä edenneelle HCC:lle, jolla on verisuoninvasion ja/tai maksan ulkopuolinen metastasia, ensimmäisen linjan systeeminen antikasvainhoito sisältää tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita (TKIs), kuten sorafenibi, lenvatinibi ja donafenibi, immuunipistetarkastusinhibiittoreita (ICIs), kuten tislelitsumabi, ja immuuniyhdistelmähoitoja, kuten atesolitsumabi + bevatsitsumabi, sintilimabi + bevatsitsumabi biosimilar ja apatinibi + kamrelitsumabi.

Niistä lenvatinibi on uusi suun kautta otettava angiogeneesi-inhibiittori, joka kohdistuu ensisijaisesti verenkiertoon kasvaimen kasvua edistävien tekijöiden reseptoreihin (VEGFR)-1-3, fibroblastikasvutekijäreseptoreihin (FGFR)-1-4, verihiutaleista peräisin olevaan kasvutekijäreseptoriin (PDGFR)-β sekä proto-onkogeeneihin RET ja KIT. Maailmanlaajuisessa monikeskuksessa satunnaistetussa kontrolloidussa vaiheen III REFLECT-tutkimuksessa, jossa verrattiin lenvatinibia sorafenibiin edenneelle HCC:lle, 954 kelvollista potilasta satunnaistettiin lenvatinibi-ryhmään (n=478) tai sorafenibi-ryhmään (n=476). Mediaani OS oli 13,6 kuukautta lenvatinibi-ryhmässä ja 12,3 kuukautta sorafenibi-ryhmässä, täyttäen ei-huonommuuden selviytymispisteen (HR 0,92, 95 % CI 0,79–1,06). Muokatun Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) arvion mukaan kaikki toissijaiset päätepisteet olivat myös merkitsevästi parempia lenvatinibi-ryhmässä kuin sorafenibi-ryhmässä: mediaani etenemisvapaa selviytyminen (PFS) oli 7,3 kuukautta vs. 3,6 kuukautta (HR 0,64, P < 0,0001), ja objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 40,6 % vs. 12,4 % (OR 5,01, P < 0,0001). REFLECT-tutkimuksen perusteella lenvatinibi on hyväksytty ensimmäisen linjan hoidoksi edenneelle HCC:lle useissa maissa, mukaan lukien Yhdysvallat, Japani ja Kiina. REFLECT-alaryhmäanalyysissä 288 kiinalaisesta potilaasta (mukaan lukien Manner-Kiina, Taiwan ja Hongkong) mediaani OS oli merkitsevästi pidempi lenvatinibillä kuin sorafenibillä 4,8 kuukaudella (15,0 kuukautta vs. 10,2 kuukautta), mikä viittaa siihen, että kiinalainen väestö, jolle on ominaista pääasiassa HBV-liittyvä HCC, saattaa olla sopivampi lenvatinibi-hoidolle.

Programmed Death Protein 1 (PD-1) immuunipistetarkastusinhibiittorit edistävät T-solujen aktivaatiota ja lisääntymistä estämällä PD-1:n ja PD-L1:n sitoutumisen aiheuttamia negatiivisia säätelysignaaleja, palauttaen näin T-solujen tappotoiminnon kasvainympäristössä ja vahvistaen kehon antikasvainimmuunivastetta. Edenneen HCC:n hoidon alalla useat satunnaistetut kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat tutkineet ja validoineet PD-1-inhibiittoreiden, kuten pembrolitsumabin ja nivolumabin, tehokkuuden ja turvallisuuden ensimmäisen ja toisen linjan hoidossa edenneelle HCC:lle. CheckMate 459 -tutkimus osoitti, että aiemmin hoidottomassa leikkaamattomassa HCC:ssä nivolumab paransi numeerisesti mediaani OS:ää (16,4 kuukautta vs. 14,8 kuukautta, P = 0,0522) ja ORR:ää (15 % vs. 7 %) verrattuna sorafenibiin hyvällä turvallisuusprofiililla. Kuitenkin OS-ero ei täyttänyt ennalta määriteltyä tilastollisen merkitsevyyden kynnystä, eikä PFS:ää parannettu (mediaani 3,7 kuukautta vs. 3,8 kuukautta). RATIONALE-301 -tutkimus osoitti, että tislelitsumabi ei ollut huonompi kuin sorafenibi OS:ssä, mediaani OS:n ollessa 15,9 kuukautta ja 14,1 kuukautta (HR 0,85, P=0,0398). Näin ollen PD-1-inhibiittorit ensimmäisen linjan hoidossa edenneelle HCC:lle voivat tuoda tiettyjä kliinisiä etuja hyvällä turvallisuudella, mutta kokonaisarvio on suhteellisen rajoitettu.

Tämän perusteella PD-1-inhibiittoreihin keskittyvät yhdistelmähoitosuunnitelmat edenneelle HCC:lle kohdennettujen lääkkeiden kanssa ovat edistyneet nopeasti viime vuosina. Useat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että kohdennettu hoito yhdistettynä immunoterapiaan parantaa selviytymistä edelleen verrattuna yksilöhoitoon. CARES-310 -tutkimus arvioi kamrelitsumabin ja apatinibin yhdistelmän tehokkuutta ja turvallisuutta verrattuna sorafenibiin leikkaamattomalle tai metastatisoituneelle HCC:lle. Tulokset osoittivat, että yhdistelmäryhmä oli merkitsevästi parempi sorafenibi-ryhmään verrattuna PFS:ssä (mediaani PFS 5,6 kuukautta vs. 3,7 kuukautta, HR 0,52, P<0,0001), OS:ssä (mediaani OS 22,1 kuukautta vs. 15,2 kuukautta, HR 0,62, P<0,0001) ja ORR:ssä (25,4 % vs. 5,9 %, P<0,0001). ORIENT-32 -tutkimukseen rekrytoitiin 571 potilasta, jotka satunnaistettiin 2:1 suhteeseen saamaan sintilimabi + IBI305 (bevatsitsumabi biosimilar) tai sorafenibi. Tulokset osoittivat, että verrattuna sorafenibiin, sintilimabi+IBI305-ryhmällä oli merkitsevää kliinistä etua OS:ssä (mediaani OS NR vs. 10,4 kuukautta, HR 0,57, P<0,0001), PFS:ssä (mediaani PFS 4,6 kuukautta vs. 2,8 kuukautta, HR 0,56, P<0,0001) ja ORR:ssä (24 % vs. 8 %, P<0,0001), hyväksyttävällä turvallisuudella (aste 3 tai korkeammat hoitoon liittyvät haittatapahtumat 34 % vs 36 %). Lisäksi LEAP-002 -tutkimuksessa lenvatinibi plus pembrolitsumabi saavutti mediaani OS:n 21,2 kuukautta ensimmäisen linjan hoidossa edenneelle HCC:lle. Vaikka ero lenvatinibi-haaraan verrattuna (mediaani OS 19,0 kuukautta) ei täyttänyt ennalta määriteltyä tilastollisen merkitsevyyden kynnystä, yhdistelmä osoitti silti rohkaisevaa kliinistä tehokkuutta. CS1003-305 -tutkimus tuotti samankaltaisia tuloksia. Nofatsinlimabi (PD-1-inhibiittori) plus lenvatinibi, verrattuna plasebo plus lenvatinibiin, osoitti numeerisesti merkityksellistä parannusta mediaani OS:ssä (21,6 kuukautta vs. 18,5 kuukautta, HR 0,86, P = 0,145), yhdessä parantuneen ORR:n (33,1 % vs. 18,8 %) ja PFS:n (9,2 kuukautta vs. 6,9 kuukautta) kanssa. Kaiken kaikkiaan kohdennettujen lääkkeiden ja PD-1-inhibiittorien yhdistelmä on parantanut edenneen HCC:n potilaiden selviytymistuloksia edelleen yksilöhoidon yli, mediaani OS:n ylittäen 20 kuukautta ja kokonaisturvallisuuden ja siedettävyyden pysyessä hallittavissa.

Kuitenkin nykyisen systeemisen hoidon yksin objektiivinen vasteprosentti on edelleen suhteellisen alhainen, ja todisteet tehokkuudesta verisuoninvasion HCC-potilaiden hoidossa ovat rajoitettuja. Julkaistujen retrospektiivisten tutkimusten mukaan sorafenibi-yksilöhoidon mediaani OS HCC-potilailla, joilla on PVTT, on vain 3,1–6 kuukautta. REFLECT-tutkimuksessa potilaat, joilla oli korkean riskin piirteitä, kuten maksan osuus ≥50 %, selkeä sappiteiden invasio tai pääporttilaskimon invasio, suljettiin pois rekrytoinnissa, mikä johti viittausdatan puutteeseen lenvatinibin tehokkuudesta ja turvallisuudesta tällaisissa potilaissa. Lisäksi lenvatinibi-yksilöhoito osoittaa suhteellisen rajoitetun tehokkuuden BCLC vaiheen C HCC:n hoidossa, mediaani OS:n ollessa 11,8 kuukautta vs. 10,3 kuukautta sorafenibille.11 IMbrave150 -tutkimuksessa potilaiden, joilla oli makroverisuoninvasion alkuperäisessä tilassa ja jotka hoidettiin atesolitsumabilla plus bevatsitsumabilla, mediaani OS oli vain 14,2 kuukautta, kun taas edenneiden HCC-potilaiden, joilla oli Vp4-tyypin PVTT, mediaani OS oli vain 7,6 kuukautta, mikä osoittaa huonon ennusteen.

1.2 HAIC ± systeemisen hoidon tutkimusetenemys edenneessä HCC:ssä Leikkaamattomassa HCC:ssä systeemisen hoidon yhdistetyn paikallishoitojen, kuten transarteriaalisen kemioembolisoinnin (TACE), tehokkuus ja turvallisuus on osoitettu useissa tutkimuksissa, mukaan lukien LEAP-012, EMERALD-1 ja CHANCE2201. Maksavaltimoinfuusiokemoterapia (HAIC), toinen yleisesti käytetty interventiomenetelmä TACE:n lisäksi, on osoittanut merkittävää terapeuttista aktiivisuutta useissa kliinisissä tutkimuksissa edenneelle HCC:lle, sappitie- ja sappirakkoväliin syöpään sekä kolorektaalisiin maksametastaseihin. Mekanistisesti HAIC toimittaa korkeita kasvainensisäisiä syöpälääkepitoisuuksia alhaisemmalla systeemisellä myrkyllisyydellä, mahdollistaen nopean kasvainvähennyksen. Molekyylitasoiset kohdennetut lääkkeet voivat synergisoida HAIC:n kanssa auttaakseen kemoresistenssin voittamisessa, vuorovaikuttaa platinalähetinten kanssa, lisätä HCC:n verisuoniläpäisevyyttä ja parantaa platinalääkkeiden paikallispitoisuutta. Kemoterapian aiheuttama immunogeeninen solukuolema voi edelleen tehostaa ICI:en antikasvainaktiivisuutta, saavuttaen synergistisiä vaikutuksia.

Useat aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet systeemisen hoidon yhdistetyn HAIC:n tehokkuuden ja turvallisuuden edenneessä HCC:ssä. Retrospektiivinen tutkimus, joka sisälsi 229 edenneen HCC-potilasta, osoitti, että HAIC yhdistettynä PD-1-inhibiittoreihin paransi merkittävästi OS:ää (mediaani OS 18,0 kuukautta vs. 14,6 kuukautta, HR 0,62, P=0,018), PFS:ää (mediaani 10,0 kuukautta vs. 5,6 kuukautta, HR 0,65, P=0,006) ja sairauden hallintaprosenttia (83 % vs 66 %, P=0,006) verrattuna pelkkään HAIC:hen. Vuoden 2021 ESMO vuosikongressissa raportoitiin tuloksia HAIC:n yhdistetyn apatinibin ja kamrelitsumabin hoitosuunnitelmasta edenneelle HCC:lle. 6 kuukauden PFS-prosentti oli 73,7 %, 12 kuukauden OS-prosentti oli 90,68 %, ja sekä mediaani PFS että OS eivät saavuttaneet. Asteen 3 haittatapahtumien esiintyvyys oli 69,23 %. Sun Yat-sen University Cancer Centerin suorittamassa retrospektiivisessä tutkimuksessa edenneille HCC-potilaille lenvatinibi + toripalimabi + HAIC kolmoishoito (N=71) osoitti merkittävästi pidennetyn PFS:n (11,1 kuukautta vs 5,1 kuukautta, P <0,001) ja OS:n (ei saavutettu vs 11 kuukautta, P <0,001) verrattuna lenvatinibi-yksilöhoitoon (N=86). Lisäksi meta-analyysi, joka sisälsi 17 kliinistä tutkimusta (7 tutkimusta HAIC yhdistettynä TKIs:iin, mukaan lukien lenvatinibi, 10 tutkimusta HAIC yhdistettynä TKIs:iin ja ICIs:iin) ja 3 070 koehenkilöä, osoitti, että edenneet HCC-potilaat, jotka saivat HAIC:n yhdistettynä systeemiseen hoitoon, olivat parempia OS:ssä (HR, 0,52; 95 % CI, 0,48–0,58), PFS:ssä (HR, 0,54; 95 % CI, 0,46–0,63), ORR:ssä (RR, 2,20; 95 % CI, 1,77–2,72) ja DCR:ssä (RR, 1,21; 95 % CI, 1,14–1,29) verrattuna pelkkään systeemiseen hoitoon. Vaikka HAIC yhdistettynä systeemiseen hoitoon johti lisääntyneeseen asteen ≥3 haittatapahtumien esiintyvyyteen, se oli kaiken kaikkiaan hallittavissa. Huomionarvoista on, että alaryhmäanalyysissä HAIC yhdistettynä systeemiseen hoitoon näytti tarjoavan suuremman selviytymisedun PVTT-potilaille verrattuna HCC-potilaille ilman PVTT:ä. HCC:lle maksan ulkopuolisilla metastaseilla HAIC yhdistettynä systeemiseen hoitoon tarjoaa myös suotuisia selviytymisetuja. Retrospektiivisessä tutkimuksessa 230 potilaasta, joilla oli maksan ulkopuolisia metastaseja, taipumuspisteen sovittamisen jälkeen HAIC plus kohdennettu hoito ja immunoterapia oli merkitsevästi pidempi mediaani OS ja PFS verrattuna pelkkään kohdennettuun hoitoon plus immunoterapiaan (mediaani OS 27,0 kuukautta vs 9,0 kuukautta, P < 0,001; mediaani PFS 8,0 kuukautta vs 3,0 kuukautta, P = 0,001). ORR kaksinkertaistui (67,3 % vs 29,1 %, P < 0,001), ja asteen 3/4 haittatapahtumien esiintyvyys ei lisääntynyt merkittävästi (P < 0,05).

1.3 HAIC ± systeemisen hoidon tutkimusetenemys edenneessä HCC:ssä verisuoninvasion kanssa Edenneille HCC-potilaille, joilla on korkean riskin piirteitä, kuten pääverisuoninvasion ja sappiteiden invasio suhteellisen huonolla ennusteella, HAIC tai HAIC yhdistettynä systeemiseen hoitoon on osoittanut lupaavaa tehokkuutta. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että edenneillä HCC-potilailla, joilla on PVTT, HAIC-yksilöhoidon ORR voi saavuttaa 48–71 %, kun taas yhdistäminen immunoterapiaan ja muihin menetelmiin voi tehokkaasti vähentää kasvaintilavuutta, parantaen näin pitkäaikaista selviytymistuloksia. Vuonna 2020 Peking University Cancer Hospitalin suorittama retrospektiivinen tutkimus osoitti, että verrattuna transarteriaaliseen kemioembolisointiin/transarteriaaliseen embolisointiin, HAIC-infuusio oksaliplatiinilla ja 5-fluorouracililla piteni merkittävästi HCC-potilaiden, joilla on PVTT, selviytymisaikaa, mediaani OS:n ollessa 20,8 kuukautta ja 4 kuukautta (P<0,001). Sun Yat-sen University Cancer Centerin vaiheen III kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että verrattuna sorafenibi-yksilöhoitoon, HAIC-infuusio oksaliplatiinilla ja 5-fluorouracililla (FOLFOX-suunnitelma) yhdistettynä sorafenibiin piteni merkittävästi HCC-potilaiden, joilla on PVTT, selviytymisaikaa ja paransi ORR:ää, mediaani OS:n ollessa 13,37 kuukautta ja 7,13 kuukautta (P<0,001) ja ORR:n 40,8 % ja 3 % (P<0,001). Toinen Peking University Cancer Hospitalin prospektiivinen vaiheen II satunnaistettu kontrolloitu tutkimus vahvisti myös, että HAIC-infuusio oksaliplatiinilla ja 5-fluorouracililla (3cir-OFF-suunnitelma) yhdistettynä sorafenibiin piteni merkittävästi selviytymisaikaa verrattuna sorafenibi-yksilöhoitoon HCC-potilailla, joilla on pääporttilaskimon kasvainthrombus (Vp3/Vp4), mediaani OS:n ollessa 16,3 kuukautta ja 6,5 kuukautta (P<0,001); samalla mRECIST-arvioidun ORR:n parani myös merkittävästi, 50 % ja 3 % (P<0,001).

Pelkän kohdennetun hoidon yhdistämisen lisäksi HAIC:n yhdistämistä kohdennettuun hoitoon ja immunoterapiaan on myös tutkittu, osoittaen huomattavaa hoitovastetta, selviytymisen parantumista ja hallittavaa turvallisuutta. Prospektiivisessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa HAIC yhdistettynä lenvatinibiin ja toripalimabiin edenneelle HCC:lle saavutti mediaani PFS:n ja mediaani OS:n 10,4 kuukautta ja 17,9 kuukautta, ORR:n saavuttaessa 63,9 % (RECIST v1.1)/66,7 % (mRECIST). Korkean riskin piirteitä omaavilla potilailla (määriteltynä kasvaimen tunkeutuminen pääporttilaskimoon ja/tai porttilaskimon haaroihin vastakkaisella puolella päävaikutetusta lohkosta (Vp4), ja/tai sappiteiden invasio ja/tai kasvain, joka kattaa ≥50 % maksasta) mediaani OS ja mediaani PFS olivat 17,4 kuukautta ja 10,4 kuukautta, mediaani OS:n numeerisesti paljon korkeampi kuin atesolitsumabin plus bevatsitsumabin HCC-potilailla, joilla on Vp4-tyypin porttilaskimon kasvainthrombus IMbrave150 -tutkimuksessa. Turvallisuuden suhteen 72,2 % potilaista koki asteen 3/4 haittareaktioita. Samoin retrospektiivisessa tutkimuksessa, joka sisälsi HCC-potilaita korkean riskin piirteillä (Vp4, ja/tai sappiteiden invasio ja/tai kasvain, joka kattaa ≥50 % maksasta), verrattuna lenvatinibi + PD-1-inhibiittoriin, HAIC + lenvatinibi + PD-1-inhibiittori-ryhmä osoitti merkittävästi pidennetyn mediaani OS:n (19,3 kuukautta vs. 9,8 kuukautta, p <0,001) ja mediaani PFS:n (9,6 kuukautta vs. 4,9 kuukautta, p <0,001), merkittävästi parantuneella ORR:lla (RECIST 1.1: 64,1 % vs.14,8 %, p<0,001; mRECIST: 76,7 % vs. 23,0 %, P<0,001). Kaiken asteen haittatapahtumat, kuten neutropenia, trombosytopenia, ALT:n kohotus, AST:n kohotus, oksentelu ja vatsakipu, esiintyivät suhteellisen korkeammilla prosenteilla HAIC + lenvatinibi + PD-1-inhibiittori-ryhmässä, mutta sopivalla maksansuojeluhoidolla useimpien potilaiden maksatoiminto voi palautua hoitoa edeltävälle tasolle. HAIC:n yhdistetyn kohdennetun hoidon ja immunoterapian tehokkuuden alustavan validoinnin taustalla edenneelle HCC:lle (erityisesti korkean riskin potilaille) Peking University Cancer Hospitalin suorittama vaiheen II tutkimus tutki HAIC + lenvatinibi + PD-1-inhibiittorin tehokkuutta ja turvallisuutta verrattuna lenvatinibi + PD-1-inhibiittoriin ensimmäisen linjan hoidossa HCC:lle, jolla on PVTT. Tulokset osoittivat, että 6 kuukauden PFS-prosentit HAIC + lenvatinibi + PD-1-inhibiittori-ryhmälle ja lenvatinibi + PD-1-inhibiittori-ryhmälle olivat 78,8 % ja 46,9 % (P=0,013), mediaani PFS:n ollessa 12,3 kuukautta ja 5,9 kuukautta (P=0,001), mediaani TTP:n 15,1 kuukautta vs. 6,2 kuukautta (P<0,001) ja mediaani OS:n 29,0 kuukautta ja 15,7 kuukautta (P=0,107). Haittatapahtumien esiintyvyys oli samanlainen molemmissa ryhmissä, mutta kolmoishoitoryhmällä oli suhteellisesti korkeampi asteen 3/4 haittatapahtumien esiintyvyys (51,5 % vs 30,3 %). Nämä prospektiiviset tulokset viittaavat edelleen HAIC:n lisäämisen kliiniseen arvoon lenvatinibi + PD-1-inhibiittoriin PVTT-potilaiden hoidossa. Lisäksi retrospektiivinen tutkimus, joka sisälsi 355 HCC-tapausta alaonttolaskimon ja/tai oikean eteisen kasvainthrombukseen, viittasi siihen, että taipumuspisteen sovittamisen jälkeen potilaat, jotka saivat kohdennettua hoitoa plus immunoterapiaa yhdistettynä HAIC:hen, olivat parempia mediaani OS:ssä verrattuna pelkkään kohdennettuun hoitoon plus immunoterapiaan (18,0 kuukautta vs. 7,5 kuukautta, P<0,001) ja pelkkään HAIC:hen (18,5 kuukautta vs. 7,1 kuukautta, P<0,001). Verrattuna kohdennettuun hoitoon plus immunoterapiaan (PFS: 9,5 kuukautta vs. 4,4 kuukautta; ORR: 47,0 % vs. 21,3 %, molemmat P<0,001) ja HAIC:hen (PFS: 9,5 kuukautta vs. 4,4 kuukautta; ORR: 48,8 % vs. 21,6 %, molemmat P<0,001), kohdennettu hoito plus immunoterapia yhdistettynä HAIC:hen oli parempi mediaani PFS:ssä ja ORR:ssä. Kuitenkaan ei ollut merkittäviä eroja OS:ssä, PFS:ssä ja ORR:ssä kohdennetun hoidon plus immunoterapian ryhmän ja HAIC-ryhmän välillä (kaikki P<0,05). Turvallisuuden suhteen asteen 3-4 haittatapahtumien esiintyvyys kohdennetun hoidon plus immunoterapian yhdistetyn HAIC:n ryhmässä, kohdennetun hoidon plus immunoterapian ryhmässä ja HAIC-ryhmässä olivat 49,8 %, 33,3 % ja 35,0 %, mikä osoittaa, että kokonaisturvallisuus pysyy hallittavissa yhdistelmähoidon tehostuneen tehokkuuden rinnalla.

Yhteenvetona HAIC:n yhdistäminen systeemiseen hoitoon voi tarjota paremman tehokkuuden verrattuna pelkkään systeemiseen hoitoon tai pelkkään paikallishoitoon potilaille, joilla on edenneen HCC:n komplikaatio verisuoninvasion kanssa, riippumatta siitä, onko heillä maksan ulkopuolista metastasiaa, kokonaisturvallisuuden pysyessä hallittavissa. Tällä hetkellä ohjeistukset ovat suositelleet HAIC:ta HCC-potilaille, joilla on leikkaamaton primaarikasvain, PVTT tyyppi I/II/III/IV ja Child-Pugh A maksatoiminto, ja tunnustavat, että sen yhdistäminen sorafenibiin PVTT-potilaille on parempi tehokkuudeltaan verrattuna sorafenibi-yksilöhoitoon. Kuitenkin tarvitaan edelleen lisää todisteita HAIC:n yhdistetyn lenvatinibin ja PD-1-inhibiittorien tehokkuudesta potilaille, joilla on pääverisuoninvasion (mukaan lukien PVTT/HVTT/IVCTT jne.) ja sappiteiden invasio. Tämä tutkimus pyrkii edelleen validoimaan lenvatinibin ja PD-1-inhibiittorien ± HAIC:n tehokkuutta ja turvallisuutta HCC-potilaille, joilla on pääverisuoninvasion (mukaan lukien PVTT/HVTT/IVCTT jne.) ja sappiteiden invasio, suuremman otoskoon monikeskuksellisilla reaalimaailman tiedoilla, tavoitteenaan tarjota uutta näyttöön perustuvaa ohjausta HCC-hoidolle kliinisessä käytännössä.