切除不能肝細胞癌に対する併用療法に関する多施設共同臨床試験

適格基準：

1. 画像診断または組織学的に切除不能と確認されたHCC、または手術を拒否する患者。 Y90-SIRTの適格であり、利用可能な画像診断で肝外病変の証拠がない。 リンパ節浸潤は許容される。 「切除不能肝細胞癌」とは、腫瘍の広がりまたは不十分な予測残肝容積によりR0切除が妨げられる、または手技リスクが過度に高いため根治的外科的切除が不可能な臨床状態、および外科的介入が非外科的治療よりも生存利益をもたらすと期待されない状態を指す。
2. 登録時年齢18歳以上80歳以下
3. Child-Pugh分類Aの参加者。
4. 登録時のECOG performance statusが0または1の参加者
5. イットリウム-90マイクロスフェアの肺線量閾値30Gy（各治療線量≤30Gy）および予測残肝容積（FLRV）が全肝容積の30%以上である参加者。
6. 1つ以上の測定可能病変を有する参加者；区域または右前/後門脈浸潤（Vp1/Vp2）を有する場合、病変は単一肝葉に限局しY90マイクロスフェア治療に適している。
7. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）に重複感染している場合、以下の基準を満たす必要がある：HBVまたはHCVウイルス量は研究参加中にモニタリングすべき。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはHBV DNAが検出可能な患者は、HBV DNA＜100 IU/mlであり、地域の治療ガイドラインに従って管理されるべき。 進行HCCおよびHCVのほとんどの患者はHCV感染治療を受けていない。 ただし、研究薬初回投与前に抗ウイルス治療が完了している場合、これらの患者は適格とみなされる。
8. 既往の全身療法または経動脈的ラジオエンボリゼーション（Y90ガラスマイクロスフェアTARE）なし。
9. 活動性自己免疫疾患なし、および慢性または再発性自己免疫疾患の既往なし。
10. 以下の十分な血液学的、肝機能、腎機能：（1）絶対好中球数≥1,500/mm³（2）ヘモグロビン濃度≥9.0 g/dL（3）血小板数≥75,000/mm³（4）総ビリルビン≤1.5×ULN（5）AST≤2.5×ULN（6）ALT≤2.5×ULN（7）国際標準化比（INR）≤1.25（8）アルブミン≥31 g/L（9）24時間尿中クレアチニンクリアランス（CL）＞40 mL/分または計算クレアチニンクリアランス（CL）＞40 mL/分。
11. 妊娠しておらず、治療前または治療中に妊娠する意図がない。
12. 患者からの文書によるインフォームドコンセント。
13. 少なくとも12週間の予想生存期間。

除外基準：

1. びまん性HCCまたは血管浸潤または肝外進展の存在、以下の例外を除く：区域門脈または肝静脈浸潤。
2. Child-Pugh分類C肝硬変の患者。
3. 肝動脈塞栓術への禁忌：既知の肝動脈逆流；既知の門脈体循環シャント；凝固障害（血小板数＜50×10⁹/L、INR＞1.5）；血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全/機能不全；既知の重度動脈硬化；主門脈の完全血栓症または完全浸潤。
4. 心疾患の既往：うっ血性心不全＞ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類II；活動性冠動脈疾患（CAD）（研究開始6か月前以上の心筋梗塞は許容）；抗不整脈薬で制御困難またはペースメーカーを必要とする不整脈（NCI-CTCAE v5.0＞grade 2）；制御不良高血圧；研究薬開始4週間前以内の臨床的に有意な胃腸出血。
5. 研究薬初回投与6か月前以内に発生した血栓性または塞栓性イベント（一過性脳虚血発作を含む脳血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症）、区域門脈血栓症を除く。
6. 研究開始4週間前以内の全身的抗がん治療、放射線療法、内分泌療法、免疫療法、または他の試験薬の投与。
7. ニボルマブまたはイピリムマブ初回投与28日前以内の現在または既往の免疫抑制薬使用。 この基準の例外：点鼻、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（例：関節内注射）；プレドニゾン10 mg/日以下または同等の生理的用量の全身的コルチコステロイド；アレルギー反応予防のためのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
8. 研究薬（IP）初回投与30日前以内の生ワクチン接種。 注：患者が登録された場合、生ワクチンは研究薬治療期間中および最終投与後30日以内に投与すべきでない。
9. 研究開始4週間前以内の大手術、および患者は大手術の影響から回復している必要がある。
10. 適切に治療された皮膚基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く第二原発性悪性腫瘍を有する患者、ただし3年以上無病でない限り。
11. 制御不良の併存疾患、以下に限定されない：持続的または活動性感染症、症状性うっ血性心不全、制御不良高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重度慢性胃腸疾患、または研究要件の遵守を制限し、有害事象リスクを著しく増加させ、または患者の文書によるインフォームドコンセント提供能力を損なう精神的/社会的状態。
12. 活動性感染症、以下を含む：結核（病歴、身体診察、画像診断を含む臨床評価、および地域の慣行に従った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原陽性[HBsAg]）、C型肝炎。既往または治癒HBV感染（B型肝炎コア抗体[抗-HBc]陽性かつHBsAg陰性と定義）の患者は適格。 HCV抗体陽性患者は、PCR測定HCV RNAが陰性の場合のみ適格。
13. 同種臓器移植の既往。
14. インフォームドコンセントプロセスの理解および/または研究プロトコル遵守を妨げる精神障害または精神状態変化。
15. 症状性脳転移。 症状がある場合、脳転移の不在を確認する画像診断が必要。
16. 妊娠中または授乳中の女性。
17. 免疫不全患者、例：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清学的陽性が既知。
18. 活動性または既往の自己免疫性または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症[多発血管炎性肉芽腫症]、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など）。
19. 研究薬またはその成分への既知のアレルギーまたは過敏症。
20. 現在参加中または既往に試験薬を含む研究への参加、または研究治療初回投与4週間前以内の試験機器使用。