不可切除肝细胞癌联合治疗的多中心临床研究

纳入标准：

1. 经影像学或组织学证实为不可切除的肝细胞癌（HCC），或拒绝手术的患者。 符合Y90-SIRT（钇-90选择性内放射治疗）条件，任何可用影像学检查均未显示肝外疾病。 允许淋巴结受累。 “不可切除的肝细胞癌”指因肿瘤范围或预期未来肝脏剩余体积不足而无法实现R0切除，或手术风险过高，且手术干预预计不会比非手术治疗带来生存获益的临床状态。
2. 入组时年龄在18至80岁之间。
3. Child-Pugh分级为A级的参与者。
4. 入组时ECOG（美国东部肿瘤协作组）体能状态为0或1分的参与者。
5. 钇-90微球的肺剂量阈值为30 Gy（每次治疗剂量≤30 Gy），且预期未来肝脏剩余体积（FLRV）≥总肝脏体积的30%。
6. 参与者有一个或多个可测量病灶；对于有门静脉段支或右前/后支侵犯（Vp1/Vp2）者，病灶局限于单叶且适合Y90微球治疗。
7. 若患者合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，须满足以下标准：研究期间应监测HBV或HCV病毒水平。 可检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或HBV DNA的患者，其HBV DNA应<100 IU/ml，并依据当地治疗指南管理。 大多数晚期HCC合并HCV感染的患者未接受过HCV治疗。 但若在研究药物首次给药前已完成抗病毒治疗，则这些患者符合纳入条件。
8. 既往未接受过全身治疗或经动脉放射栓塞（Y90玻璃微球TARE）。
9. 无活动性自身免疫性疾病，无慢性或复发性自身免疫性疾病史。
10. 具备足够的血液学、肝脏和肾功能，具体如下：（1）中性粒细胞绝对计数≥1,500/mm³（2）血红蛋白水平≥9.0 g/dL（3）血小板计数≥75,000/mm³（4）总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（5）AST≤2.5×ULN（6）ALT≤2.5×ULN（7）国际标准化比值（INR）≤1.25（8）白蛋白≥31 g/L（9）24小时尿肌酐清除率（CL）>40 mL/min或计算肌酐清除率（CL）>40 mL/min。
11. 非妊娠期，且无在治疗前或治疗期间怀孕的意愿。
12. 患者签署书面知情同意书。
13. 预期生存期至少12周。

排除标准：

1. 弥漫性HCC或存在血管侵犯或肝外扩散，但以下情况除外：门静脉段支或肝静脉侵犯。
2. Child-Pugh分级为C级的肝硬化患者。
3. 存在任何肝动脉栓塞禁忌症：已知肝动脉反流；已知门体分流；凝血功能障碍（血小板计数<50×10⁹/L，INR>1.5）；需血液透析或腹膜透析的肾衰竭/功能不全；已知严重动脉硬化；门静脉主干完全血栓形成或完全侵犯。
4. 心脏病史：充血性心力衰竭>纽约心脏病协会（NYHA）II级；活动性冠状动脉疾病（CAD）（研究开始前≥6个月的心肌梗死允许）；抗心律失常药物难以控制或需起搏器的心律失常（NCI-CTCAE v5.0>2级）；未控制的高血压；研究药物开始前4周内发生有临床意义的胃肠道出血。
5. 研究药物首次给药前6个月内发生血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞，但门静脉段支血栓除外。
6. 研究开始前4周内接受过全身抗癌治疗、放疗、内分泌治疗、免疫治疗或其他研究药物。
7. 首次给予纳武利尤单抗或伊匹木单抗前28天内正在使用或既往使用过免疫抑制药物。 此标准的例外情况包括：鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）；生理剂量的全身性皮质类固醇（泼尼松≤10 mg/天或等效剂量）；用于预防过敏反应的类固醇（如CT扫描前用药）。
8. 研究药物首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。 注：若患者入组，在研究药物治疗期间及末次给药后30天内不应接种活疫苗。
9. 研究开始前4周内接受过大手术，且患者必须已从大手术的影响中恢复。
10. 除已充分治疗的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌外，患有第二原发恶性肿瘤的患者，除非无病生存超过3年。
11. 未控制的合并症，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或限制研究依从性、显著增加不良事件风险或损害患者签署书面知情同意书能力的精神/社会状况。
12. 活动性感染，包括结核病（临床评估含病史、体格检查和影像学，以及根据当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知HBV表面抗原[HBsAg]阳性）和丙型肝炎。既往或已缓解的HBV感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体[抗-HBc]且无HBsAg）患者符合条件。 HCV抗体阳性患者仅当PCR检测HCV RNA为阴性时才符合条件。
13. 异体器官移植史。
14. 精神障碍或精神状态改变，干扰理解知情同意过程和/或遵守研究方案。
15. 有症状的脑转移。 若存在症状，需影像学检查确认无脑转移。
16. 妊娠或哺乳期妇女。
17. 免疫功能低下患者，如已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性者。
18. 活动性或既往有记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病或韦格纳肉芽肿[肉芽肿性多血管炎]、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。
19. 已知对任何研究药物或其成分过敏或超敏。
20. 目前正在参加或既往参加过研究药物试验，或在研究治疗首次给药前4周内使用过研究性设备。