Un Estudio Clínico Multicéntrico de Terapia Combinada para Carcinoma Hepatocelular Irresecable

Criterios de inclusión:

1. CHC confirmado como irresecable mediante imagen o histología, o pacientes que rechazan la cirugía. Elegible para Y90-SIRT, sin evidencia de enfermedad extrahepática en cualquier imagen disponible. Se permite afectación ganglionar. El término "carcinoma hepatocelular irresecable" se refiere a un estado clínico en el que la resección quirúrgica radical está contraindicada porque la extensión del tumor o un remanente hepático futuro inadecuado impediría la resección R0, o porque el riesgo del procedimiento es prohibitivamente alto, y donde la intervención quirúrgica no se espera que proporcione una ventaja de supervivencia frente a las terapias no quirúrgicas.
2. Edad entre 18 y 80 años en el momento de la inclusión.
3. Participantes con clasificación Child-Pugh A.
4. Participantes con estado funcional ECOG de 0 o 1 en el momento de la inclusión.
5. Participantes con un umbral de dosis pulmonar de 30 Gy para microesferas de itrio-90 (cada dosis de tratamiento ≤ 30 Gy), y un volumen de remanente hepático futuro (FLRV) anticipado ≥ 30% del volumen hepático total.
6. Participantes con una o más lesiones medibles; para aquellos con invasión portal segmentaria o de la vena portal anterior/posterior derecha (Vp1/Vp2), la enfermedad está confinada a un solo lóbulo y es adecuada para el tratamiento con microesferas Y90.
7. Si el paciente está coinfectado con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), se deben cumplir los siguientes criterios: los niveles virales de VHB o VHC deben monitorizarse durante la participación en el estudio. Los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) detectable o ADN del VHB deben tener ADN del VHB < 100 UI/ml y ser manejados según las guías de tratamiento locales. La mayoría de los pacientes con CHC avanzado y VHC no han recibido tratamiento para la infección por VHC. Sin embargo, si se ha completado la terapia antiviral antes de la primera administración de los fármacos del estudio, estos pacientes se consideran elegibles para la inclusión.
8. Sin terapia sistémica previa ni radioembolización transarterial (TARE con microesferas de vidrio Y90).
9. Sin enfermedad autoinmune activa y sin antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente.
10. Función hematológica, hepática y renal adecuada como sigue: (1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³ (2) Nivel de hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (3) Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³ (4) Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (5) AST ≤ 2.5 × LSN (6) ALT ≤ 2.5 × LSN (7) Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1.25 (8) Albúmina ≥ 31 g/L (9) Aclaramiento de creatinina en recolección de orina de 24 horas (CL) > 40 mL/min o aclaramiento de creatinina calculado (CL) > 40 mL/min.
11. No embarazada y sin intención de concebir antes o durante el tratamiento.
12. Consentimiento informado por escrito del paciente.
13. Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.

Criterios de exclusión:

1. CHC difuso o presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática, con las siguientes excepciones: invasión de la vena portal segmentaria o de la vena hepática.
2. Pacientes con cirrosis Child-Pugh clase C.
3. Cualquier contraindicación para la embolización arterial hepática: Reflujo arterial hepático conocido; derivación portosistémica conocida; coagulopatía (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/L, INR > 1.5); insuficiencia/fallo renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal; arteriosclerosis grave conocida; trombosis completa o invasión completa de la vena portal principal.
4. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva > clase II de la Asociación de Nueva York (NYHA); enfermedad arterial coronaria (EAC) activa (se permite infarto de miocardio ≥ 6 meses antes del inicio del estudio); arritmias difíciles de controlar con fármacos antiarrítmicos o que requieran marcapasos (NCI-CTCAE v5.0 > grado 2); hipertensión no controlada; sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de las 4 semanas previas al inicio de los fármacos del estudio.
5. Eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, ocurridos dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio, excepto trombosis de la vena portal segmentaria.
6. Recepción de terapia anticancerosa sistémica, radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia u otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio.
7. Uso actual o previo de fármacos inmunosupresores dentro de los 28 días antes de la primera administración de nivolumab o ipilimumab. Las excepciones a este criterio incluyen: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular); dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos que no excedan 10 mg/día de prednisona o equivalente; esteroides utilizados para la prevención de reacciones alérgicas (por ejemplo, premedicación para TC).
8. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos a la primera administración del fármaco del estudio (IP). Nota: Si el paciente es incluido, las vacunas vivas no deben administrarse durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, y el paciente debe haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor.
10. Pacientes con una segunda neoplasia primaria, aparte de carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que estén libres de enfermedad durante más de 3 años.
11. Comorbilidades no controladas, incluyendo pero no limitadas a infección persistente o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad gastrointestinal crónica grave asociada con diarrea, o condiciones psiquiátricas/sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenten significativamente el riesgo de eventos adversos o afecten la capacidad del paciente para proporcionar consentimiento informado por escrito.
12. Infecciones activas, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia médica, examen físico e imagen, así como pruebas de tuberculosis según la práctica local), hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo conocido [HBsAg]) y hepatitis C. Los pacientes con infección por VHB pasada o resuelta (definida como presencia de anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes que son positivos para anticuerpos del VHC son elegibles solo si el ARN del VHC medido por PCR es negativo.
13. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico.
14. Trastornos psiquiátricos o estado mental alterado que interfieran con la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o el cumplimiento del protocolo del estudio.
15. Metástasis cerebrales sintomáticas. Si hay síntomas, se requiere imagen para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
17. Pacientes inmunocomprometidos, como aquellos conocidos como serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o documentadas previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [como colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [excluyendo diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis o granulomatosis de Wegener [granulomatosis con poliangeítis], enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, entre otras).
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o sus componentes.
20. Participación actual o previa en un estudio que involucre un fármaco en investigación, o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio.