Een multicenter klinische studie van gecombineerde therapie voor onoperabel hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. HCC bevestigd als niet-resectabel door beeldvorming of histologie, of patiënten die een operatie weigeren. In aanmerking komend voor Y90-SIRT, zonder aanwijzingen voor extrahepatische ziekte op beschikbare beeldvorming. Lymfeklierbetrokkenheid is toegestaan. De term "niet-resectabel hepatocellulair carcinoom" verwijst naar een klinische toestand waarbij radicale chirurgische resectie wordt uitgesloten omdat de tumorgrootte of een onvoldoende verwachte toekomstige leverrest R0-verwijdering zou verhinderen, of omdat het procedurele risico onaanvaardbaar hoog is, en waarbij chirurgische interventie geen overlevingsvoordeel wordt verwacht ten opzichte van niet-chirurgische therapieën.
2. Leeftijd tussen 18 en 80 jaar op het moment van inschrijving
3. Deelnemers met Child-Pugh klasse A.
4. Deelnemers met een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 op het moment van inschrijving
5. Deelnemers met een longdosisdrempel van 30 Gy voor yttrium-90-microsferen (elke behandelingsdosis ≤ 30 Gy), en een verwachte toekomstige leverrestvolume (FLRV) ≥ 30% van het totale levervolume.
6. Deelnemers met een of meer meetbare laesies; voor degenen met segmentale of rechter voorste/achterste portaalveneninvasie (Vp1/Vp2), is de ziekte beperkt tot één leverkwab en geschikt voor Y90-microsfeerbehandeling.
7. Als de patiënt co-geïnfecteerd is met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV), moeten de volgende criteria worden voldaan: HBV- of HCV-virale niveaus moeten tijdens studieparticipatie worden gecontroleerd. Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HBV-DNA moeten HBV-DNA < 100 IU/ml hebben en worden behandeld volgens lokale behandelrichtlijnen. De meeste patiënten met gevorderd HCC en HCV hebben geen behandeling voor HCV-infectie ontvangen. Echter, als antivirale therapie is voltooid vóór de eerste toediening van de studie medicijnen, worden deze patiënten als in aanmerking komend voor inclusie beschouwd.
8. Geen eerdere systemische therapie of transarteriële radio-embolisatie (Y90-glasmicrosfeer TARE).
9. Geen actieve auto-immuunziekte en geen voorgeschiedenis van chronische of recidiverende auto-immuunziekte.
10. Voldoende hematologische, lever- en nierfunctie als volgt: (1) Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1.500/mm³ (2) Hemoglobinegehalte ≥ 9.0 g/dL (3) Bloedplaatjesaantal ≥ 75.000/mm³ (4) Totaal bilirubine ≤ 1.5 × ULN (5) AST ≤ 2.5 × ULN (6) ALT ≤ 2.5 × ULN (7) Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1.25 (8) Albumine ≥ 31 g/L (9) 24-uurs urineverzameling creatinineklaring (CL) > 40 mL/min of berekende creatinineklaring (CL) > 40 mL/min.
11. Niet zwanger en geen intentie om zwanger te worden vóór of tijdens de behandeling.
12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt.
13. Verwachte overleving van ten minste 12 weken.

Exclusiecriteria:

1. Diffuus HCC of aanwezigheid van vasculaire invasie of extrahepatische verspreiding, met de volgende uitzonderingen: invasie van segmentaal portaalvenen of levervenen.
2. Patiënten met Child-Pugh klasse C-cirrose.
3. Elke contra-indicatie voor hepatische arteriële embolisatie: Bekende hepatische arteriële reflux; bekende portosystemische shunt; coagulopathie (bloedplaatjesaantal < 50 × 10⁹/L, INR > 1.5); nierfalen/insufficiëntie die hemodialyse of peritoneale dialyse vereist; bekende ernstige arteriosclerose; volledige trombose of volledige invasie van de hoofdportaalvenen.
4. Voorgeschiedenis van hartaandoeningen: congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse II; actieve coronaire hartziekte (CAD) (myocardinfarct ≥ 6 maanden vóór studie start is toegestaan); aritmieën die moeilijk te controleren zijn met antiaritmica of een pacemaker vereisen (NCI-CTCAE v5.0 > graad 2); ongecontroleerde hypertensie; klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken vóór start van de studie medicijnen.
5. Trombotische of embolische gebeurtenissen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), diepe veneuze trombose of longembolie, optredend binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het studie medicijn, behalve voor segmentale portaalvenentrombose.
6. Ontvangst van systemische antikankertherapie, radiotherapie, endocriene therapie, immunotherapie of andere onderzoeksmedicijnen binnen 4 weken vóór studie start.
7. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van nivolumab of ipilimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïdeninjecties (bijv. intra-articulaire injectie); fysiologische doses systemische corticosteroïden niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent; steroïden gebruikt ter preventie van allergische reacties (bijv. premedicatie voor CT-scan).
8. Ontvangst van levend verzwakte vaccins binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn (IP). Opmerking: Als de patiënt wordt ingeschreven, mogen levende vaccins niet worden toegediend tijdens de studie medicijnbehandelingsperiode en binnen 30 dagen na de laatste dosis van het studie medicijn.
9. Grote chirurgie binnen 4 weken vóór studie start, en de patiënt moet hersteld zijn van de effecten van grote chirurgie.
10. Patiënten met een tweede primaire maligniteit, behalve adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals, tenzij ziektevrij voor meer dan 3 jaar.
11. Ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina, aritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale ziekte geassocieerd met diarree, of psychiatrische/sociale omstandigheden die de naleving van studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen belemmeren.
12. Actieve infecties, waaronder tuberculose (klinische beoordeling inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en beeldvorming, evenals tuberculosetesten volgens lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]), en hepatitis C. Patiënten met doorgemaakte of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die HCV-antilichaam-positief zijn, komen alleen in aanmerking als HCV-RNA gemeten door PCR negatief is.
13. Voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
14. Psychiatrische stoornissen of veranderde mentale status die het begrip van het geïnformeerd toestemmingsproces en/of de naleving van het studieprotocol belemmeren.
15. Symptomatische hersentmetastasen. Als symptomen aanwezig zijn, is beeldvorming vereist om de afwezigheid van hersentmetastasen te bevestigen.
16. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
17. Immunogecompromitteerde patiënten, zoals degenen die serologisch positief zijn bekend voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
18. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsziekten (inclusief inflammatoire darmziekten [zoals colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [diverticulosis uitgesloten], systemische lupus erythematosus, sarcoïdose of granulomatose met polyangiitis [ziekte van Wegener], ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, onder anderen).
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig studie medicijn of de bestanddelen ervan.
20. Momenteel deelnemend aan of eerder deelgenomen aan een studie met een onderzoeksmedicijn, of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken vóór de eerste toediening van de studiebehandeling.