En multicenter klinisk studie av kombinerad terapi för oresekabel hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

1. HCC bekräftat som oresekabelt via bilddiagnostik eller histologi, eller patienter som vägrar operation. Berättigade för Y90-SIRT, utan tecken på extrahepatisk sjukdom på tillgänglig bilddiagnostik. Lymfkörtelinvolvering är tillåten. Termen "oresekabelt hepatocellulärt karcinom" avser ett kliniskt tillstånd där radikal kirurgisk resektion utesluts eftersom tumörutbredning eller otillräcklig förväntad framtida leverrester hindrar R0-borttagning, eller eftersom procedurrisken är oacceptabelt hög, och där kirurgisk intervention inte förväntas ge någon överlevnadsfördel jämfört med icke-kirurgiska terapier.
2. Ålder mellan 18 och 80 år vid inkluderingstillfället
3. Deltagare med Child-Pugh klass A.
4. Deltagare med ECOG prestandastatus 0 eller 1 vid inkluderingstillfället
5. Deltagare med en lungdosgräns på 30 Gy för yttrium-90-mikrosfärer (varje behandlingsdos ≤ 30 Gy), och en förväntad framtida leverrester volym (FLRV) ≥ 30 % av den totala levervolymen.
6. Deltagare med en eller flera mätbara lesioner; för de med segmentell eller höger anterior/posterior portalveninvasion (Vp1/Vp2) är sjukdomen begränsad till en enda lob och lämplig för Y90-mikrosfärbehandling.
7. Om patienten är samtidigt infekterad med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) måste följande kriterier uppfyllas: HBV- eller HCV-virusnivåer bör övervakas under studiedeltagandet. Patienter med påvisbart hepatit B ytantigen (HBsAg) eller HBV-DNA bör ha HBV-DNA < 100 IU/ml och hanteras enligt lokala behandlingsriktlinjer. De flesta patienter med avancerad HCC och HCV har inte fått behandling för HCV-infektion. Men om antiviral terapi har slutförts före den första administrationen av studieläkemedel anses dessa patienter vara berättigade för inkludering.
8. Ingen tidigare systemisk terapi eller transarteriell radioembolisering (Y90-glasmikrosfär TARE).
9. Ingen aktiv autoimmun sjukdom och ingen historia av kronisk eller återkommande autoimmun sjukdom.
10. Tillräcklig hematologisk, lever- och njurfunktion enligt följande: (1) Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mm³ (2) Hemoglobinnivå ≥ 9,0 g/dL (3) Trombocytantal ≥ 75 000/mm³ (4) Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (5) AST ≤ 2,5 × ULN (6) ALT ≤ 2,5 × ULN (7) Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,25 (8) Albumin ≥ 31 g/L (9) 24-timmars urinsamlings kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller beräknad kreatininclearance (CL) > 40 ml/min.
11. Inte gravid och ingen avsikt att bli gravid före eller under behandlingen.
12. Skriftligt informerat samtycke från patienten.
13. Förväntad överlevnad på minst 12 veckor.

Exklusionskriterier:

1. Diffust HCC eller förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning, med följande undantag: invasion av segmentell portalven eller leverven.
2. Patienter med Child-Pugh klass C-cirros.
3. Någon kontraindikation mot hepatisk arteriell embolisering: Känd hepatisk arteriell reflux; känd portosystemisk shunt; koagulopati (trombocytantal < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); njursvikt/otillräcklighet som kräver hemodialys eller peritonealdialys; känd svår arterioskleros; fullständig trombos eller fullständig invasion av huvudportalvenen.
4. Historia av hjärtsjukdom: kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass II; aktiv kranskärlssjukdom (CAD) (myokardinfarkt ≥ 6 månader före studieinitiering är tillåtet); arytmier som är svåra att kontrollera med antiarytmiska läkemedel eller kräver pacemaker (NCI-CTCAE v5.0 > grad 2); okontrollerad hypertoni; kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 4 veckor före initiering av studieläkemedel.
5. Trombotiska eller emboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack), djup ventrombos eller lungemboli, som inträffat inom 6 månader före den första administrationen av studieläkemedel, förutom segmentell portalventrombos.
6. Mottagande av systemisk antikancerterapi, strålbehandling, endokrin terapi, immunterapi eller andra undersökningsläkemedel inom 4 veckor före studieinitiering.
7. Pågående eller tidigare användning av immunosuppressiva läkemedel inom 28 dagar före den första administrationen av nivolumab eller ipilimumab. Undantag från detta kriterium inkluderar: intranasala, inhalerade, topiska steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion); fysiologiska doser av systemiska kortikosteroider som inte överstiger 10 mg/dag prednisonekvivalent; steroider använda för förebyggande av allergiska reaktioner (t.ex. premedicinering för CT-undersökning).
8. Mottagande av levande försvagade vacciner inom 30 dagar före den första administrationen av studieläkemedel (IP). OBS: Om patienten ingår i studien bör levande vacciner inte administreras under studieläkemedelsbehandlingsperioden och inom 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Större kirurgi inom 4 veckor före studieinitiering, och patienten måste ha återhämtat sig från effekterna av större kirurgi.
10. Patienter med en andra primär malignitet, förutom adekvat behandlad basalcells cancer i huden eller cancer in situ i livmoderhalsen, om inte sjukdomsfri i mer än 3 år.
11. Okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina, arytmi, interstitiell lungsjukdom, svår kronisk gastrointestinal sjukdom associerad med diarré, eller psykiska/sociala förhållanden som begränsar följsamhet till studie krav, ökar risken för biverkningar avsevärt, eller försämrar patientens förmåga att lämna skriftligt informerat samtycke.
12. Aktiva infektioner, inklusive tuberkulos (klinisk bedömning inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning och bilddiagnostik, samt tuberkulos testning enligt lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV ytantigen [HBsAg]) och hepatit C. Patienter med tidigare eller upplöst HBV-infektion (definierad som förekomst av hepatit B kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är HCV-antikroppspositiva är berättigade endast om HCV-RNA mätt med PCR är negativt.
13. Historia av allogen organtransplantation.
14. Psykiska störningar eller förändrat mentalt tillstånd som stör förståelsen av det informerade samtyckesprocessen och/eller följsamheten till studieprotokollet.
15. Symptomatiska hjärnmetastaser. Om symptom finns krävs bilddiagnostik för att bekräfta frånvaro av hjärnmetastaser.
16. Gravida eller ammande kvinnor.
17. Immunokomprometterade patienter, såsom de som är känt serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
18. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [som kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [exklusive divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidos eller Wegeners granulomatos [granulomatos med polyangit], Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, bland annat).
19. Känd allergi eller överkänslighet mot något studieläkemedel eller dess komponenter.
20. Delta för närvarande i eller har tidigare deltagit i en studie som involverar ett undersökningsläkemedel, eller användning av en undersökningsanordning inom 4 veckor före den första administrationen av studiebehandlingen.