En multicenter klinisk studie av kombinasjonsterapi for uoperabel hepatocellulærcarcinom

Inklusjonskriterier:

1. HCC bekreftet som ikke-resektabel ved bildeundersøkelse eller histologi, eller pasienter som avslår kirurgi. Kvalifiserer for Y90-SIRT, uten tegn til ekstrahepatisk sykdom på tilgjengelig bildeundersøkelse. Lymfeknuter involvering er tillatt. Begrepet "ikke-resektabel hepatocellulært karsinom" refererer til en klinisk tilstand der radikal kirurgisk reseksjon er utelukket fordi tumorutbredelse eller utilstrekkelig forventet fremtidig leverrestvolum ville forhindre R0-fjerning, eller fordi prosedyre risikoen er uakseptabelt høy, og der kirurgisk inngrep ikke forventes å gi en overlevelsesfordel sammenlignet med ikke-kirurgiske behandlinger.
2. Alder mellom 18 og 80 år ved inkludering
3. Deltakere med Child-Pugh klasse A.
4. Deltakere med ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 ved inkludering
5. Deltakere med lunge doseterskel på 30 Gy for yttrium-90 mikrokuler (hver behandlingsdose ≤ 30 Gy), og et forventet fremtidig leverrestvolum (FLRV) ≥ 30 % av totalt levervolum.
6. Deltakere med en eller flere målbare lesjoner; for de med segmentell eller høyre anterior/posterior portalvene invasjon (Vp1/Vp2), er sykdommen begrenset til en enkelt leverlapp og egnet for Y90 mikrokulebehandling.
7. Hvis pasienten er koinfisert med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), må følgende kriterier være oppfylt: HBV eller HCV virale nivåer bør overvåkes under studie deltakelse. Pasienter med påviselig hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller HBV DNA bør ha HBV DNA < 100 IU/ml og behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer. De fleste pasienter med avansert HCC og HCV har ikke mottatt behandling for HCV infeksjon. Imidlertid, hvis antiviral terapi er fullført før første administrasjon av studie medikamenter, anses disse pasientene som kvalifiserte for inkludering.
8. Ingen tidligere systemisk terapi eller transarteriell radioembolisering (Y90 glass mikrokule TARE).
9. Ingen aktiv autoimmun sykdom og ingen historikk med kronisk eller tilbakevendende autoimmun sykdom.
10. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som følger: (1) Absolutt nøytrofilt antall ≥ 1 500/mm³ (2) Hemoglobin nivå ≥ 9,0 g/dL (3) Trombocyttantall ≥ 75 000/mm³ (4) Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (5) AST ≤ 2,5 × øvre normalgrense (6) ALT ≤ 2,5 × øvre normalgrense (7) Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,25 (8) Albumin ≥ 31 g/L (9) 24-timers urin samling kreatinin clearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatinin clearance (CL) > 40 mL/min.
11. Ikke gravid og ingen intensjon om å bli gravid før eller under behandling.
12. Skriftlig informert samtykke fra pasienten.
13. Forventet overlevelse på minst 12 uker.

Eksklusjonskriterier:

1. Diffus HCC eller tilstedeværelse av vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk spredning, med følgende unntak: invasjon av segmentell portalvene eller levervene.
2. Pasienter med Child-Pugh klasse C cirrose.
3. Enhver kontraindikasjon for hepatisk arteriell embolisering: Kjent hepatisk arteriell reflux; kjent portosystemisk shunt; koagulopati (trombocyttantall < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); nyresvikt/-insuffisiens som krever hemodialyse eller peritonealdialyse; kjent alvorlig arteriosklerose; komplett trombose eller komplett invasjon av hoved portalvenen.
4. Historie med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse II; aktiv koronar arterie sykdom (CAD) (myokardieinfarkt ≥ 6 måneder før studie start er tillatt); arytmier som er vanskelige å kontrollere med antiarytmiske legemidler eller krever pacemaker (NCI-CTCAE v5.0 > grad 2); ukontrollert hypertensjon; klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 4 uker før start av studie medikamenter.
5. Trombotiske eller emboliske hendelser, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert transitorisk iskemisk anfall), dyp venetrombose, eller lungeemboli, som inntraff innen 6 måneder før første administrasjon av studie medikament, unntatt segmentell portalvene trombose.
6. Mottak av systemisk antikreftbehandling, stråleterapi, endokrin terapi, immunterapi, eller andre undersøkelses legemidler innen 4 uker før studie start.
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive legemidler innen 28 dager før første administrasjon av nivolumab eller ipilimumab. Unntak til dette kriteriet inkluderer: intranasal, inhalerte, topiske steroider eller lokale steroide injeksjoner (f.eks., intraartikulær injeksjon); fysiologiske doser av systemiske kortikosteroider som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller ekvivalent; steroider brukt for forebygging av allergiske reaksjoner (f.eks., premedikasjon for CT-skanning).
8. Mottak av levende dempede vaksiner innen 30 dager før første administrasjon av studie medikament (IP). Merk: Hvis pasienten inkluderes, bør levende vaksiner ikke administreres under studie medikament behandlingsperioden og innen 30 dager etter siste dose av studie medikamentet.
9. Stor kirurgi innen 4 uker før studie start, og pasienten må ha kommet seg fra effektene av stor kirurgi.
10. Pasienter med en annen primær malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom i huden eller carcinoma in situ i livmorhalsen, med mindre sykdomsfri i mer enn 3 år.
11. Ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til vedvarende eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, arytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlig kronisk gastrointestinal sykdom assosiert med diaré, eller psykiske/sosiale forhold som begrenser samsvar med studie krav, øker risikoen for bivirkninger betydelig, eller svekker pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
12. Aktive infeksjoner, inkludert tuberkulose (klinisk vurdering inkludert medisinsk historie, fysisk undersøkelse og bildeundersøkelse, samt tuberkulose testing i henhold til lokal praksis), hepatitt B (kjent positiv HBV overflateantigen [HBsAg]), og hepatitt C. Pasienter med tidligere eller løst HBV infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerne antistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifiserte. Pasienter som er HCV antistoff-positive er kvalifiserte bare hvis HCV RNA målt med PCR er negativ.
13. Historie med allogen organtransplantasjon.
14. Psykiske lidelser eller endret mental status som forstyrrer forståelsen av informert samtykke prosessen og/eller samsvar med studie protokollen.
15. Symptomatiske hjerne metastaser. Hvis symptomer er tilstede, kreves bildeundersøkelse for å bekrefte fravær av hjerne metastaser.
16. Gravide eller ammende kvinner.
17. Immunsvekkede pasienter, som de som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
18. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske sykdommer (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [som kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [unntatt divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, eller Wegeners granulomatose [granulomatose med polyangiitt], Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, blant andre).
19. Kjent allergi eller overfølsomhet mot noe studie medikament eller dets komponenter.
20. Deltar for tiden i eller har tidligere deltatt i en studie som involverer et undersøkelses legemiddel, eller bruk av et undersøkelses utstyr innen 4 uker før første administrasjon av studie behandling.