Многоцентровое клиническое исследование комбинированной терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака

Критерии включения:

1. ГЦК, подтвержденный как нерезектабельный с помощью визуализации или гистологии, или пациенты, которые отказываются от операции. Подходящие для Y90-СИРТ, без признаков внепеченочного заболевания на любой доступной визуализации. Допускается вовлечение лимфатических узлов. Термин «нерезектабельный гепатоцеллюлярный рак» относится к клиническому состоянию, при котором радикальное хирургическое удаление невозможно из-за распространенности опухоли или недостаточного ожидаемого остаточного объема печени, что препятствует удалению с краем R0, или из-за чрезмерно высокого риска процедуры, и когда хирургическое вмешательство не ожидается дающим преимущество в выживаемости по сравнению с нехирургическими методами лечения.
2. Возраст от 18 до 80 лет на момент включения в исследование.
3. Участники с классом Child-Pugh A.
4. Участники с показателем статуса работоспособности по ECOG 0 или 1 на момент включения в исследование.
5. Участники с пороговой дозой облучения легких 30 Гр для микросфер иттрия-90 (каждая доза лечения ≤ 30 Гр) и ожидаемым объемом остаточной печени (FLRV) ≥ 30% от общего объема печени.
6. Участники с одним или более измеримыми очагами; для тех, у кого имеется инвазия сегментарной или передней/задней ветвей воротной вены (Vp1/Vp2), заболевание ограничено одной долей и подходит для лечения микросферами Y90.
7. Если пациент коинфицирован вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), должны быть соблюдены следующие критерии: уровни вируса HBV или HCV должны контролироваться в течение участия в исследовании. Пациенты с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или ДНК HBV должны иметь ДНК HBV < 100 МЕ/мл и вестись в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Большинство пациентов с распространенным ГЦК и HCV не получали лечения от инфекции HCV. Однако, если противовирусная терапия была завершена до первого введения исследуемых препаратов, эти пациенты считаются подходящими для включения.
8. Отсутствие предшествующей системной терапии или трансартериальной радиоэмболизации (TARE микросферами Y90).
9. Отсутствие активного аутоиммунного заболевания и отсутствие в анамнезе хронического или рецидивирующего аутоиммунного заболевания.
10. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, как указано ниже: (1) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,500/мм³ (2) Уровень гемоглобина ≥ 9,0 г/дл (3) Количество тромбоцитов ≥ 75,000/мм³ (4) Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (5) АСТ ≤ 2,5 × ВГН (6) АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (7) Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,25 (8) Альбумин ≥ 31 г/л (9) Клиренс креатинина по 24-часовому сбору мочи (CL) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина (CL) > 40 мл/мин.
11. Не беременна и не планирует беременность до или во время лечения.
12. Письменное информированное согласие пациента.
13. Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.

Критерии исключения:

1. Диффузный ГЦК или наличие сосудистой инвазии или внепеченочного распространения, за исключением следующих случаев: инвазия сегментарной воротной вены или печеночной вены.
2. Пациенты с циррозом класса Child-Pugh C.
3. Любые противопоказания к эмболизации печеночной артерии: Известный рефлюкс в печеночной артерии; известный портосистемный шунт; коагулопатия (количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л, МНО > 1,5); почечная недостаточность/недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа; известный тяжелый атеросклероз; полный тромбоз или полная инвазия основной воротной вены.
4. Анамнез сердечных заболеваний: застойная сердечная недостаточность > II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); активная ишемическая болезнь сердца (ИБС) (инфаркт миокарда ≥ 6 месяцев до начала исследования допускается); аритмии, которые трудно контролировать антиаритмическими препаратами или требующие кардиостимулятора (NCI-CTCAE v5.0 > 2 степени); неконтролируемая гипертензия; клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов.
5. Тромботические или эмболические события, такие как цереброваскулярный инцидент (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, произошедшие в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, за исключением тромбоза сегментарной воротной вены.
6. Получение системной противоопухолевой терапии, лучевой терапии, эндокринной терапии, иммунотерапии или других исследуемых препаратов в течение 4 недель до начала исследования.
7. Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первого введения ниволумаба или ипилимумаба. Исключения из этого критерия включают: интраназальные, ингаляционные, топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные); физиологические дозы системных кортикостероидов, не превышающие 10 мг/день преднизолона или эквивалента; стероиды, используемые для профилактики аллергических реакций (например, премедикация перед КТ-сканированием).
8. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата (IP). Примечание: Если пациент включен, живые вакцины не должны вводиться в период лечения исследуемым препаратом и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
9. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследования, и пациент должен был восстановиться после последствий обширного хирургического вмешательства.
10. Пациенты со второй первичной злокачественной опухолью, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, если не прошло более 3 лет без заболевания.
11. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь, персистирующей или активной инфекцией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией, нестабильной стенокардией, аритмией, интерстициальным заболеванием легких, тяжелым хроническим желудочно-кишечным заболеванием, связанным с диареей, или психическими/социальными состояниями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, значительно увеличивают риск нежелательных явлений или ухудшают способность пациента дать письменное информированное согласие.
12. Активные инфекции, включая туберкулез (клиническая оценка, включая анамнез, физикальное обследование и визуализацию, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный поверхностный антиген HBV [HBsAg]) и гепатит C. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие антитела к ядерному антигену гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительными антителами к HCV имеют право на участие только в случае, если РНК HCV, измеренная методом ПЦР, отрицательна.
13. Анамнез аллогенной трансплантации органов.
14. Психические расстройства или измененное психическое состояние, которые мешают пониманию процесса информированного согласия и/или соблюдению протокола исследования.
15. Симптомные метастазы в головной мозг. Если симптомы присутствуют, требуется визуализация для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. Пациенты с иммунодефицитом, такие как известные серопозитивные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [такие как колит или болезнь Крона], дивертикулит [исключая дивертикулез], системную красную волчанку, саркоидоз или гранулематоз Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.).
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или его компонентам.
20. В настоящее время участвует или ранее участвовал в исследовании с исследуемым препаратом, или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первого введения исследуемого лечения.