Wieloośrodkowe badanie kliniczne terapii skojarzonej w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

1. HCC potwierdzone jako nieresekcyjne w badaniach obrazowych lub histologii, lub pacjenci, którzy odmawiają operacji. Kwalifikujący się do Y90-SIRT, bez dowodów na chorobę poza wątrobową w dostępnych badaniach obrazowych. Dopuszcza się zajęcie węzłów chłonnych. Termin "nieresecyjny rak wątrobowokomórkowy" odnosi się do stanu klinicznego, w którym radykalna resekcja chirurgiczna jest wykluczona, ponieważ rozległość guza lub niedostateczna przewidywana przyszła pozostała objętość wątroby uniemożliwiłaby usunięcie R0, lub ponieważ ryzyko procedury jest zbyt wysokie, a interwencja chirurgiczna nie spodziewa się przynieść przewagi w przeżyciu w porównaniu z terapiami niechirurgicznymi.
2. Wiek od 18 do 80 lat w momencie rekrutacji.
3. Uczestnicy z klasą Child-Pugh A.
4. Uczestnicy ze statusem sprawności ECOG 0 lub 1 w momencie rekrutacji.
5. Uczestnicy z progą dawki płucnej 30 Gy dla mikrosfer itru-90 (każda dawka leczenia ≤ 30 Gy) i przewidywaną przyszłą pozostałą objętością wątroby (FLRV) ≥ 30% całkowitej objętości wątroby.
6. Uczestnicy z jednym lub więcej mierzalnymi zmianami; dla tych z inwazją segmentalną lub przednią/tylną żyły wrotnej prawej (Vp1/Vp2), choroba ogranicza się do jednego płata i jest odpowiednia do leczenia mikrosferami Y90.
7. Jeśli pacjent jest współzakażony wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą być spełnione następujące kryteria: Poziomy wirusa HBV lub HCV powinny być monitorowane podczas udziału w badaniu. Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wątroby typu B (HBsAg) lub DNA HBV powinni mieć DNA HBV < 100 IU/ml i być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi leczenia. Większość pacjentów z zaawansowanym HCC i HCV nie otrzymała leczenia zakażenia HCV. Jednak jeśli terapia przeciwwirusowa została ukończona przed pierwszą podażą leków badanych, ci pacjenci są uważani za kwalifikujących się do włączenia.
8. Brak wcześniejszej terapii systemowej lub przezskórnej radioembolizacji tętniczej (TARE mikrosferami szklanymi Y90).
9. Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej i brak historii przewlekłej lub nawracającej choroby autoimmunologicznej.
10. Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa i nerkowa, jak następuje: (1) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1 500/mm³ (2) Poziom hemoglobiny ≥ 9,0 g/dL (3) Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm³ (4) Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (5) AST ≤ 2,5 × ULN (6) ALT ≤ 2,5 × ULN (7) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,25 (8) Albumina ≥ 31 g/L (9) Klirens kreatyniny z 24-godzinnej zbiórki moczu (CL) > 40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min.
11. Nie będąca w ciąży i brak zamiaru zajścia w ciążę przed lub w trakcie leczenia.
12. Pisemna świadoma zgoda od pacjenta.
13. Przewidywane przeżycie co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozlany HCC lub obecność inwazji naczyniowej lub rozprzestrzenienia poza wątrobowego, z następującymi wyjątkami: inwazja segmentalnej żyły wrotnej lub żyły wątrobowej.
2. Pacjenci z marskością wątroby klasy C według Child-Pugh.
3. Jakiekolwiek przeciwwskazanie do embolizacji tętnicy wątrobowej: Znany refluks tętnicy wątrobowej; znany zespół portosystemowy; koagulopatia (liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); niewydolność/niedostateczność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej; znana ciężka miażdżyca; całkowita zakrzepica lub całkowita inwazja głównej żyły wrotnej.
4. Historia choroby serca: zastoinowa niewydolność serca > klasa II według New York Heart Association (NYHA); aktywna choroba wieńcowa (CAD) (zawał mięśnia sercowego ≥ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania jest dopuszczalny); zaburzenia rytmu serca trudne do kontrolowania lekami antyarytmicznymi lub wymagające rozrusznika serca (NCI-CTCAE v5.0 > stopień 2); niekontrolowane nadciśnienie; klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leków badanych.
5. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą podażą leku badanego, z wyjątkiem zakrzepicy segmentalnej żyły wrotnej.
6. Otrzymanie systemowej terapii przeciwnowotworowej, radioterapii, terapii endokrynnej, immunoterapii lub innych leków badanych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą podażą niwolumabu lub ipilimumabu. Wyjątki od tego kryterium obejmują: steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe iniekcje steroidów (np. dostawowe); fizjologiczne dawki kortykosteroidów systemowych nieprzekraczające 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu; steroidy stosowane w zapobieganiu reakcjom alergicznym (np. premedykacja przed tomografią komputerową).
8. Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą podażą leku badanego (IP). Uwaga: Jeśli pacjent jest włączony, żywe szczepionki nie powinny być podawane w okresie leczenia lekiem badanym i w ciągu 30 dni po ostatniej dawce leku badanego.
9. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania, a pacjent musi wyzdrowieć z efektów dużej operacji.
10. Pacjenci z drugim pierwotnym nowotworem złośliwym, oprócz odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, chyba że wolni od choroby dłużej niż 3 lata.
11. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do, utrzymującej się lub aktywnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niekontrolowanego nadciśnienia, niestabilnej dławicy piersiowej, arytmii, choroby śródmiąższowej płuc, ciężkiej przewlekłej choroby przewodu pokarmowego związanej z biegunką, lub stanów psychicznych/społecznych, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacząco zwiększają ryzyko zdarzeń niepożądanych lub upośledzają zdolność pacjenta do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
12. Aktywne infekcje, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad medyczny, badanie fizykalne i obrazowanie, a także testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), zapalenie wątroby typu B (znany dodatni antygen powierzchniowy HBV [HBsAg]) i zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciała przeciwko rdzeniowi wątroby typu B [anti-HBc] i brak HBsAg) są kwalifikujący. Pacjenci, którzy są dodatni na przeciwciała HCV, są kwalifikujący tylko jeśli RNA HCV mierzone metodą PCR jest ujemne.
13. Historia allogenicznego przeszczepu narządu.
14. Zaburzenia psychiczne lub zmieniony stan umysłowy, które zakłócają zrozumienie procesu świadomej zgody i/lub zgodność z protokołem badania.
15. Objawowe przerzuty do mózgu. Jeśli objawy są obecne, wymagane jest obrazowanie, aby potwierdzić brak przerzutów do mózgu.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Pacjenci z upośledzoną odpornością, tacy jak ci znani jako serologicznie dodatni na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
18. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym zapalna choroba jelit [taka jak zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyłączeniem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza lub ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń [ziarniniakowatość Wegenera], choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, między innymi).
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek lek badany lub jego składniki.
20. Obecnie uczestniczący lub wcześniej uczestniczący w badaniu obejmującym lek badany, lub użycie urządzenia badanego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą podażą leczenia badanego.