Uno Studio Clinico Multicentrico sulla Terapia Combinata per il Carcinoma Epatocellulare Non Resecabile

Criteri di inclusione:

1. HCC confermato come non resecabile mediante imaging o istologia, o pazienti che rifiutano l'intervento chirurgico.
   Eligibile per Y90-SIRT, senza evidenza di malattia extraepatica in qualsiasi imaging disponibile.
   È consentito il coinvolgimento dei linfonodi.
   Il termine "carcinoma epatocellulare non resecabile" si riferisce a uno stato clinico in cui la resezione chirurgica radicale è preclusa perché l'estensione del tumore o un futuro residuo epatico inadeguato impedirebbero la rimozione R0, o perché il rischio procedurale è eccessivamente elevato, e in cui l'intervento chirurgico non si prevede che offra un vantaggio di sopravvivenza rispetto alle terapie non chirurgiche.
2. Età compresa tra 18 e 80 anni al momento dell'arruolamento
3. Partecipanti con classe Child-Pugh A.
4. Partecipanti con status di performance ECOG di 0 o 1 al momento dell'arruolamento
5. Partecipanti con una soglia di dose polmonare di 30 Gy per le microsfere di ittrio-90 (ogni dose di trattamento ≤ 30 Gy), e un volume previsto del futuro residuo epatico (FLRV) ≥ 30% del volume epatico totale.
6. Partecipanti con una o più lesioni misurabili; per quelli con invasione segmentale o della vena porta anteriore/posteriore destra (Vp1/Vp2), la malattia è confinata a un singolo lobo e adatta al trattamento con microsfere Y90.
7. Se il paziente è coinfettato con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), devono essere soddisfatti i seguenti criteri: i livelli virali di HBV o HCV devono essere monitorati durante la partecipazione allo studio.
   I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) rilevabile o DNA dell'HBV devono avere DNA dell'HBV < 100 IU/ml e essere gestiti secondo le linee guida di trattamento locali.
   La maggior parte dei pazienti con HCC avanzato e HCV non ha ricevuto trattamento per l'infezione da HCV.
   Tuttavia, se la terapia antivirale è stata completata prima della prima somministrazione dei farmaci dello studio, questi pazienti sono considerati eleggibili per l'inclusione.
8. Nessuna precedente terapia sistemica o radioembolizzazione transarteriale (TARE con microsfere di vetro Y90).
9. Nessuna malattia autoimmune attiva e nessuna storia di malattia autoimmune cronica o ricorrente.
10. Funzione ematologica, epatica e renale adeguata come segue: (1) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³ (2) Livello di emoglobina ≥ 9,0 g/dL (3) Conta piastrinica ≥ 75.000/mm³ (4) Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (5) AST ≤ 2,5 × ULN (6) ALT ≤ 2,5 × ULN (7) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,25 (8) Albumina ≥ 31 g/L (9) Clearance della creatinina su raccolta urinaria delle 24 ore (CL) > 40 mL/min o clearance della creatinina calcolata (CL) > 40 mL/min.
11. Non in gravidanza e nessuna intenzione di concepire prima o durante il trattamento.
12. Consenso informato scritto del paziente.
13. Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. HCC diffuso o presenza di invasione vascolare o diffusione extraepatica, con le seguenti eccezioni: invasione della vena porta segmentale o della vena epatica.
2. Pazienti con cirrosi di classe Child-Pugh C.
3. Qualsiasi controindicazione all'embolizzazione dell'arteria epatica: Reflusso arterioso epatico noto; shunt portosistemico noto; coagulopatia (conta piastrinica < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); insufficienza/insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale; grave arteriosclerosi nota; trombosi completa o invasione completa della vena porta principale.
4. Storia di cardiopatia: insufficienza cardiaca congestizia > classe II della New York Heart Association (NYHA); malattia coronarica attiva (CAD) (è consentito infarto miocardico ≥ 6 mesi prima dell'inizio dello studio); aritmie difficili da controllare con farmaci antiaritmici o che richiedono un pacemaker (NCI-CTCAE v5.0 > grado 2); ipertensione non controllata; sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci dello studio.
5. Eventi trombotici o embolici, come ictus cerebrale (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda o embolia polmonare, verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, ad eccezione della trombosi della vena porta segmentale.
6. Ricezione di terapia antitumorale sistemica, radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima somministrazione di nivolumab o ipilimumab.
   Eccezioni a questo criterio includono: steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es., iniezione intra-articolare); dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente; steroidi utilizzati per la prevenzione di reazioni allergiche (ad es., premedicazione per TAC).
8. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio (IP).
   Nota: Se il paziente viene arruolato, i vaccini vivi non devono essere somministrati durante il periodo di trattamento con il farmaco dello studio e entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, e il paziente deve essersi ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico maggiore.
10. Pazienti con una seconda neoplasia primaria, a parte il carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato o il carcinoma in situ della cervice, a meno che non siano liberi da malattia da più di 3 anni.
11. Comorbidità non controllate, incluse ma non limitate a infezione persistente o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina instabile, aritmia, malattia polmonare interstiziale, grave malattia gastrointestinale cronica associata a diarrea, o condizioni psichiatriche/sociali che limitano l'adesione ai requisiti dello studio, aumentano significativamente il rischio di eventi avversi o compromettono la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
12. Infezioni attive, inclusa tubercolosi (valutazione clinica inclusa anamnesi, esame fisico e imaging, nonché test per la tubercolosi secondo la pratica locale), epatite B (antigene di superficie dell'HBV [HBsAg] noto positivo) ed epatite C. I pazienti con infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi contro il core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono eleggibili.
    I pazienti positivi agli anticorpi anti-HCV sono eleggibili solo se l'RNA dell'HCV misurato mediante PCR è negativo.
13. Storia di trapianto di organi allogenico.
14. Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che interferiscono con la comprensione del processo di consenso informato e/o l'adesione al protocollo dello studio.
15. Metastasi cerebrali sintomatiche.
    Se sono presenti sintomi, è richiesto l'imaging per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Pazienti immunocompromessi, come quelli noti positivi sierologicamente per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (includono malattia infiammatoria intestinale [come colite o malattia di Crohn], diverticolite [esclusa diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi o granulomatosi di Wegener [granulomatosi con poliangioite], malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, tra le altre).
19. Allergia nota o ipersensibilità a qualsiasi farmaco dello studio o ai suoi componenti.
20. Partecipazione attuale o precedente a uno studio che coinvolge un farmaco sperimentale, o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio.