Multicentrická klinická studie kombinované terapie pro neoperovatelný hepatocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. HCC potvrzené jako neoperabilní zobrazovacími metodami nebo histologií, nebo pacienti, kteří odmítají chirurgický zákrok. Vhodní pro Y90-SIRT, bez známek extrahepatálního onemocnění na dostupných zobrazovacích vyšetřeních. Zapojení lymfatických uzlin je povoleno. Termín „neoperabilní hepatocelulární karcinom“ označuje klinický stav, kdy je radikální chirurgická resekce vyloučena, protože rozsah tumoru nebo nedostatečný předpokládaný budoucí jaterní zbytek by zabránil R0 odstranění, nebo protože riziko výkonu je nepřijatelně vysoké, a kdy se neočekává, že chirurgický zákrok přinese výhodu v přežití oproti nechirurgickým terapiím.
2. Věk mezi 18 a 80 lety v době zařazení.
3. Účastníci s Child-Pugh třídou A.
4. Účastníci s výkonnostním stavem ECOG 0 nebo 1 v době zařazení.
5. Účastníci s plicní dávkovou hranicí 30 Gy pro mikrokuličky yttria-90 (každá léčebná dávka ≤ 30 Gy) a předpokládaným objemem budoucího jaterního zbytku (FLRV) ≥ 30 % celkového objemu jater.
6. Účastníci s jedním nebo více měřitelnými ložisky; pro ty s invazí segmentální nebo pravé přední/zadní portální žíly (Vp1/Vp2) je onemocnění omezeno na jediný lalok a vhodné pro léčbu mikrokuličkami Y90.
7. Pokud je pacient koinfikován virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), musí být splněna následující kritéria: Hladiny viru HBV nebo HCV by měly být monitorovány během účasti ve studii. Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo HBV DNA by měli mít HBV DNA < 100 IU/ml a být léčeni podle místních léčebných doporučení. Většina pacientů s pokročilým HCC a HCV nebyla léčena pro HCV infekci. Pokud však byla antivirová terapie dokončena před prvním podáním studijních léků, jsou tito pacienti považováni za způsobilé k zařazení.
8. Žádná předchozí systémová terapie nebo transarteriální radioembolizace (TARE s mikrokuličkami Y90 ze skla).
9. Žádné aktivní autoimunitní onemocnění a žádná anamnéza chronického nebo recidivujícího autoimunitního onemocnění.
10. Dostatečná hematologická, jaterní a renální funkce následovně: (1) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm³ (2) Hladina hemoglobinu ≥ 9,0 g/dL (3) Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm³ (4) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (5) AST ≤ 2,5 × ULN (6) ALT ≤ 2,5 × ULN (7) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,25 (8) Albumin ≥ 31 g/L (9) Klírens kreatininu (CL) ze 24hodinového sběru moči > 40 ml/min nebo vypočtený klírens kreatininu (CL) > 40 ml/min.
11. Ne těhotná a bez záměru otěhotnět před nebo během léčby.
12. Písemný informovaný souhlas pacienta.
13. Očekávané přežití alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Difúzní HCC nebo přítomnost vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření, s následujícími výjimkami: invaze segmentální portální žíly nebo jaterní žíly.
2. Pacienti s cirhózou Child-Pugh třídy C.
3. Jakákoliv kontraindikace k jaterní arteriální embolizaci: Známý reflux v jaterní tepně; známý portosystémový zkrat; koagulopatie (počet krevních destiček < 50 × 10⁹/l, INR > 1,5); selhání/insuficience ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu; známá těžká arterioskleróza; kompletní trombóza nebo kompletní invaze hlavní portální žíly.
4. Anamnéza srdečního onemocnění: kongestivní srdeční selhání > Newyorská srdeční asociace (NYHA) třída II; aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD) (infarkt myokardu ≥ 6 měsíců před zahájením studie je povolen); arytmie obtížně kontrolovatelné antiarytmiky nebo vyžadující kardiostimulátor (NCI-CTCAE v5.0 > stupeň 2); nekontrolovaná hypertenze; klinicky významné gastrointestinální krvácení do 4 týdnů před zahájením podávání studijních léků.
5. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, vyskytující se do 6 měsíců před prvním podáním studijního léku, s výjimkou trombózy segmentální portální žíly.
6. Podstoupení systémové protinádorové léčby, radioterapie, endokrinní terapie, imunoterapie nebo jiných experimentálních léků do 4 týdnů před zahájením studie.
7. Aktuální nebo předchozí užívání imunosupresivních léků do 28 dnů před prvním podáním nivolumabu nebo ipilimumabu. Výjimky z tohoto kritéria zahrnují: intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); fyziologické dávky systémových kortikosteroidů nepřekračující 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu; steroidy užívané k prevenci alergických reakcí (např. premedikace před CT vyšetřením).
8. Podstoupení živých atenuovaných vakcín do 30 dnů před prvním podáním studijního léku (IP). Poznámka: Pokud je pacient zařazen, živé vakcíny by neměly být podávány během období léčby studijním lékem a do 30 dnů po poslední dávce studijního léku.
9. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studie a pacient se musí zotavit z následků velkého chirurgického výkonu.
10. Pacienti s druhým primárním maligním nádorem, kromě adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla, pokud nejsou bez onemocnění déle než 3 roky.
11. Nekontrolovaná přidružená onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, přetrvávající nebo aktivní infekci, symptomatické kongestivní srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, arytmii, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální onemocnění spojené s průjmem, nebo psychiatrické/sociální stavy, které omezují dodržování studijních požadavků, významně zvyšují riziko nežádoucích příhod, nebo narušují schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas.
12. Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a zobrazování, stejně jako testování na tuberkulózu podle místní praxe), hepatitidy B (známý pozitivní povrchový antigen HBV [HBsAg]) a hepatitidy C. Pacienti s minulou nebo vyléčenou HBV infekcí (definovanou jako přítomnost protilátky proti jádru hepatitidy B [anti-HBc] a absence HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HCV, jsou způsobilí pouze pokud je HCV RNA měřená PCR negativní.
13. Anamnéza alogenní transplantace orgánů.
14. Psychiatrické poruchy nebo změněný mentální stav, které narušují pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dodržování studijního protokolu.
15. Symptomatické metastázy do mozku. Pokud jsou příznaky přítomny, je vyžadováno zobrazování k potvrzení absence mozkových metastáz.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Imunokompromitovaní pacienti, jako jsou ti se známou sérologickou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV).
18. Aktivní nebo dříve dokumentovaná autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev [jako je kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy [kromě divertikulózy], systémového lupus erythematodes, sarkoidózy nebo Wegenerovy granulomatózy [granulomatózy s polyangiitidou], Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypofyzitidy, uveitidy, mezi jinými).
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na jakýkoliv studijní lék nebo jeho složky.
20. Aktuální účast nebo předchozí účast ve studii zahrnující experimentální lék, nebo použití experimentálního zařízení do 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby.