Une étude clinique multicentrique sur la thérapie combinée pour le carcinome hépatocellulaire non résécable

Critères d'inclusion :

1. CHC confirmé comme non résécable par imagerie ou histologie, ou patients refusant la chirurgie. Éligible pour la radioembolisation sélective interne (SIRT) à l'yttrium-90, sans signe de maladie extrahépatique sur toute imagerie disponible. L'atteinte ganglionnaire est autorisée. Le terme "carcinome hépatocellulaire non résécable" désigne un état clinique où la résection chirurgicale radicale est exclue car l'étendue de la tumeur ou un volume futur du foie restant insuffisant empêcherait une résection R0, ou parce que le risque de la procédure est trop élevé, et où l'intervention chirurgicale n'est pas censée offrir un avantage de survie par rapport aux thérapies non chirurgicales.
2. Âgés de 18 à 80 ans au moment de l'inclusion
3. Participants de classe Child-Pugh A.
4. Participants avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1 au moment de l'inclusion
5. Participants avec un seuil de dose pulmonaire de 30 Gy pour les microsphères d'yttrium-90 (chaque dose de traitement ≤ 30 Gy), et un volume futur du foie restant (VFLR) anticipé ≥ 30 % du volume hépatique total.
6. Participants avec une ou plusieurs lésions mesurables ; pour ceux avec une invasion de la veine porte segmentaire ou antérieure/postérieure droite (Vp1/Vp2), la maladie est confinée à un seul lobe et adaptée au traitement par microsphères Y90.
7. Si le patient est co-infecté par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), les critères suivants doivent être remplis : les niveaux viraux du VHB ou du VHC doivent être surveillés pendant la participation à l'étude. Les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable ou de l'ADN du VHB doivent avoir un ADN du VHB < 100 UI/ml et être pris en charge selon les directives de traitement locales. La plupart des patients avec un CHC avancé et le VHC n'ont pas reçu de traitement pour l'infection par le VHC. Cependant, si un traitement antiviral a été achevé avant la première administration des médicaments de l'étude, ces patients sont considérés comme éligibles à l'inclusion.
8. Aucun traitement systémique antérieur ou radioembolisation transartérielle (TARE avec microsphères de verre Y90).
9. Aucune maladie auto-immune active et aucun antécédent de maladie auto-immune chronique ou récurrente.
10. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate comme suit : (1) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mm³ (2) Taux d'hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (3) Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm³ (4) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (5) AST ≤ 2,5 × LSN (6) ALT ≤ 2,5 × LSN (7) Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,25 (8) Albumine ≥ 31 g/L (9) Clairance de la créatinine sur collecte d'urine de 24 heures (CL) > 40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée (CL) > 40 mL/min.
11. Non enceinte et aucune intention de concevoir avant ou pendant le traitement.
12. Consentement éclairé écrit du patient.
13. Survie attendue d'au moins 12 semaines.

Critères d'exclusion :

1. CHC diffus ou présence d'invasion vasculaire ou de dissémination extrahépatique, avec les exceptions suivantes : invasion de la veine porte segmentaire ou de la veine hépatique.
2. Patients avec une cirrhose de classe Child-Pugh C.
3. Toute contre-indication à l'embolisation artérielle hépatique : Reflux artériel hépatique connu ; shunt portosystémique connu ; coagulopathie (numération plaquettaire < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5) ; insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ; artériosclérose sévère connue ; thrombose complète ou invasion complète de la veine porte principale.
4. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > classe II de la New York Heart Association (NYHA) ; maladie coronarienne active (CAD) (infarctus du myocarde ≥ 6 mois avant le début de l'étude est autorisé) ; arythmies difficiles à contrôler avec des médicaments antiarythmiques ou nécessitant un stimulateur cardiaque (NCI-CTCAE v5.0 > grade 2) ; hypertension non contrôlée ; saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 4 semaines précédant l'initiation des médicaments de l'étude.
5. Événements thrombotiques ou emboliques, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, survenus dans les 6 mois précédant la première administration du médicament de l'étude, à l'exception de la thrombose de la veine porte segmentaire.
6. Administration d'une thérapie anticancéreuse systémique, d'une radiothérapie, d'une hormonothérapie, d'une immunothérapie ou d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début de l'étude.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours avant la première administration de nivolumab ou d'ipilimumab. Les exceptions à ce critère incluent : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ; doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; stéroïdes utilisés pour la prévention des réactions allergiques (par exemple, prémédication pour un scanner).
8. Administration de vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la première administration du médicament de l'étude (IP). Remarque : Si le patient est inclus, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant la période de traitement par le médicament de l'étude et dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament de l'étude.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, et le patient doit s'être remis des effets de la chirurgie majeure.
10. Patients avec une deuxième tumeur maligne primaire, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau traité de manière adéquate ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, à moins d'être sans maladie depuis plus de 3 ans.
11. Comorbidités non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter, une infection persistante ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine instable, une arythmie, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie gastro-intestinale chronique sévère associée à la diarrhée, ou des conditions psychiatriques/sociales qui limitent la conformité aux exigences de l'étude, augmentent significativement le risque d'événements indésirables ou altèrent la capacité du patient à fournir un consentement éclairé écrit.
12. Infections actives, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant l'histoire médicale, l'examen physique et l'imagerie, ainsi que le dépistage de la tuberculose selon les pratiques locales), l'hépatite B (antigène de surface du VHB [HBsAg] positif connu) et l'hépatite C. Les patients avec une infection passée ou résolue par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence de HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si l'ARN du VHC mesuré par PCR est négatif.
13. Antécédents de transplantation d'organe allogénique.
14. Troubles psychiatriques ou altération de l'état mental interférant avec la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou la conformité au protocole de l'étude.
15. Métastases cérébrales symptomatiques. Si des symptômes sont présents, une imagerie est requise pour confirmer l'absence de métastases cérébrales.
16. Femmes enceintes ou allaitantes.
17. Patients immunodéprimés, tels que ceux connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. Maladies auto-immunes ou inflammatoires actives ou précédemment documentées (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [telles que la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exclusion de la diverticulose], le lupus érythémateux systémique, la sarcoïdose ou la granulomatose de Wegener [granulomatose avec polyangéite], la maladie de Basedow, la polyarthrite rhumatoïde, l'hypophysite, l'uvéite, entre autres).
19. Allergie ou hypersensibilité connue à tout médicament de l'étude ou à ses composants.
20. Participation actuelle ou antérieure à une étude impliquant un médicament expérimental, ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement de l'étude.