Et Multicenter Klinisk Studie af Kombinationsterapi for Uoperabel Hepatocellulært Carcinom

Inklusionskriterier:

1. HCC bekræftet som uoperabelt ved billeddiagnostik eller histologi, eller patienter, der nægter operation. Kvalificeret til Y90-SIRT, uden tegn på ekstrahepatisk sygdom på tilgængelig billeddiagnostik. Lymfeknudeinvolvering er tilladt. Udtrykket "uoperabelt hepatocellulært karcinom" henviser til en klinisk tilstand, hvor radikal kirurgisk resektion er udelukket, fordi tumorudbredelsen eller en utilstrækkelig forventet fremtidig leverrest forhindrer R0-fjernelse, eller fordi procedurens risiko er forbudende høj, og hvor kirurgisk indgreb ikke forventes at give en overlevelsesfordel sammenlignet med ikke-kirurgiske behandlinger.
2. Mellem 18 og 80 år på tidspunktet for indskrivning.
3. Deltagere med Child-Pugh klasse A.
4. Deltagere med en ECOG-performance status på 0 eller 1 på tidspunktet for indskrivning.
5. Deltagere med en lungedosistærskel på 30 Gy for yttrium-90-mikrosfærer (hver behandlingsdosis ≤ 30 Gy) og en forventet fremtidig leverrestvolumen (FLRV) ≥ 30% af det samlede levervolumen.
6. Deltagere med en eller flere målbare læsioner; for dem med segmentel eller højre anterior/posterior portåreinvasion (Vp1/Vp2) er sygdommen begrænset til én enkelt lap og egnet til Y90-mikrosfærebehandling.
7. Hvis patienten er sammensmittet med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), skal følgende kriterier være opfyldt: HBV- eller HCV-virusniveauer skal overvåges under studie deltagelse. Patienter med påviseligt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller HBV-DNA skal have HBV-DNA < 100 IU/ml og håndteres i henhold til lokale behandlingsretningslinjer. De fleste patienter med fremskreden HCC og HCV har ikke modtaget behandling for HCV-infektion. Men hvis antiviral terapi er afsluttet før den første administration af studielægemidler, anses disse patienter for berettigede til inklusion.
8. Ingen tidligere systemisk terapi eller transarteriel radioembolisering (Y90-glasmikrosfære TARE).
9. Ingen aktiv autoimmun sygdom og ingen historie med kronisk eller tilbagevendende autoimmun sygdom.
10. Tilstrækkelig hematologisk, lever- og nyrefunktion som følger: (1) Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm³ (2) Hæmoglobinniveau ≥ 9,0 g/dL (3) Trombocytantal ≥ 75.000/mm³ (4) Total bilirubin ≤ 1,5 × ØGL (5) AST ≤ 2,5 × ØGL (6) ALT ≤ 2,5 × ØGL (7) International normaliseret forhold (INR) ≤ 1,25 (8) Albumin ≥ 31 g/L (9) 24-timers urinsamling kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatininclearance (CL) > 40 mL/min.
11. Ikke gravid og ingen intention om at blive gravid før eller under behandling.
12. Skriftlig informeret samtykke fra patienten.
13. Forventet overlevelse på mindst 12 uger.

Eksklusionskriterier:

1. Diffust HCC eller tilstedeværelse af vaskulær invasion eller ekstrahepatisk spredning, med følgende undtagelser: invasion af segmentel portåre eller levervene.
2. Patienter med Child-Pugh klasse C cirrose.
3. Enhver kontraindikation for hepatisk arteriel embolisering: Kendt hepatisk arteriel refluks; kendt portosystemisk shunt; koagulopati (trombocytantal < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); nyresvigt/insufficiens, der kræver hemodialyse eller peritonealdialyse; kendt svær arteriosklerose; fuldstændig trombose eller fuldstændig invasion af hovedportåren.
4. Historie med hjertesygdom: kongestivt hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II; aktiv koronararteriesygdom (CAD) (myokardieinfarkt ≥ 6 måneder før studiestart er tilladt); arytmier, der er svære at kontrollere med antiarytmika eller kræver pacemaker (NCI-CTCAE v5.0 > grad 2); ukontrolleret hypertension; klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 4 uger før start af studielægemidler.
5. Thrombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulært accident (inklusive transitorisk iskæmisk anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli, der er forekommet inden for 6 måneder før den første administration af studielægemidlet, bortset fra segmentel portåretrombose.
6. Modtagelse af systemisk antikræftbehandling, stråleterapi, endokrin terapi, immunterapi eller andre undersøgelseslægemidler inden for 4 uger før studiestart.
7. Nuværende eller tidligere brug af immundæmpende lægemidler inden for 28 dage før den første administration af nivolumab eller ipilimumab. Undtagelser til dette kriterium inkluderer: intranasal, inhaleret, topisk steroid eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); fysiologiske doser af systemiske kortikosteroider, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller ækvivalent; steroid brugt til forebyggelse af allergiske reaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
8. Modtagelse af levende svækkede vacciner inden for 30 dage før den første administration af studielægemidlet (IP). Bemærk: Hvis patienten er indskrevet, bør levende vacciner ikke administreres under studielægemiddelsbehandlingsperioden og inden for 30 dage efter den sidste dosis af studielægemidlet.
9. Større kirurgi inden for 4 uger før studiestart, og patienten skal være kommet sig efter virkningerne af større kirurgi.
10. Patienter med et andet primært malignitet, bortset fra adækvat behandlet basalcellekarcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, medmindre sygdomsfri i mere end 3 år.
11. Ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til vedvarende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, arytmi, interstitiel lungesygdom, svær kronisk gastrointestinal sygdom forbundet med diarré eller psykiatriske/sociale forhold, der begrænser overholdelse af studie krav, øger risikoen for bivirkninger betydeligt eller nedsætter patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
12. Aktive infektioner, herunder tuberkulose (klinisk vurdering inklusive medicinsk historie, fysisk undersøgelse og billeddiagnostik samt tuberkulosetest i henhold til lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV-overfladeantigen [HBsAg]) og hepatitis C. Patienter med tidligere eller opløst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er berettigede. Patienter, der er HCV-antistof-positive, er kun berettigede, hvis HCV-RNA målt ved PCR er negativ.
13. Historie med allogen organtransplantation.
14. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status, der forstyrrer forståelsen af det informerede samtykkeprocess og/eller overholdelse af studiet protokollen.
15. Symptomatiske hjernemetastaser. Hvis symptomer er til stede, kræves billeddiagnostik for at bekræfte fravær af hjernemetastaser.
16. Gravide eller ammende kvinder.
17. Immunkompromitterede patienter, såsom dem, der er kendt for at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
18. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom [såsom colitis eller Crohns sygdom], divertikulitis [udenfor divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose eller Wegeners granulomatose [granulomatose med polyangiitis], Graves sygdom, reumatoid artrit, hypofysitis, uveitis, blandt andre).
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for ethvert studielægemiddel eller dets komponenter.
20. Deltager i eller har tidligere deltaget i et studie, der involverer et undersøgelseslægemiddel, eller brug af en undersøgelsesenhed inden for 4 uger før den første administration af studiebehandling.