Eine multizentrische klinische Studie zur kombinierten Therapie bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. HCC, das durch Bildgebung oder Histologie als nicht resezierbar bestätigt wurde, oder Patienten, die eine Operation ablehnen. Für Y90-SIRT geeignet, ohne Anzeichen einer extrahepatischen Erkrankung in der verfügbaren Bildgebung. Lymphknotenbefall ist erlaubt. Der Begriff „nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom“ bezieht sich auf einen klinischen Zustand, in dem eine radikale chirurgische Resektion aufgrund des Tumorausmaßes oder eines unzureichenden erwarteten zukünftigen Leberrestvolumens, das eine R0-Entfernung verhindern würde, oder aufgrund eines unvertretbar hohen Operationsrisikos ausgeschlossen ist und von dem nicht erwartet wird, dass ein chirurgischer Eingriff einen Überlebensvorteil gegenüber nicht-chirurgischen Therapien bietet.
2. Alter zwischen 18 und 80 Jahren zum Zeitpunkt der Einschreibung
3. Teilnehmer mit Child-Pugh-Klasse A.
4. Teilnehmer mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 zum Zeitpunkt der Einschreibung
5. Teilnehmer mit einer Lungendosis-Schwelle von 30 Gy für Yttrium-90-Mikrosphären (jede Behandlungsdosis ≤ 30 Gy) und einem erwarteten zukünftigen Leberrestvolumen (FLRV) ≥ 30 % des Gesamtlebervolumens.
6. Teilnehmer mit einer oder mehreren messbaren Läsionen; bei denen mit segmentaler oder rechts-anterioren/-posterioren Pfortaderinvasion (Vp1/Vp2) ist die Erkrankung auf einen einzelnen Lappen beschränkt und für eine Y90-Mikrosphären-Behandlung geeignet.
7. Wenn der Patient mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert ist, müssen die folgenden Kriterien erfüllt sein: HBV- oder HCV-Viruslast sollte während der Studienteilnahme überwacht werden. Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-DNA sollten eine HBV-DNA < 100 IU/ml aufweisen und gemäß lokaler Behandlungsrichtlinien behandelt werden. Die meisten Patienten mit fortgeschrittenem HCC und HCV haben keine Behandlung für die HCV-Infektion erhalten. Wenn jedoch eine antivirale Therapie vor der ersten Verabreichung der Studienmedikamente abgeschlossen wurde, gelten diese Patienten als einschlussfähig.
8. Keine vorherige systemische Therapie oder transarterielle Radioembolisation (Y90-Glasmikrosphären-TARE).
9. Keine aktive Autoimmunerkrankung und keine Vorgeschichte einer chronischen oder rezidivierenden Autoimmunerkrankung.
10. Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion wie folgt: (1) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm³ (2) Hämoglobinspiegel ≥ 9,0 g/dL (3) Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm³ (4) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (5) AST ≤ 2,5 × ULN (6) ALT ≤ 2,5 × ULN (7) International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,25 (8) Albumin ≥ 31 g/L (9) 24-Stunden-Urinsammlung Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min.
11. Nicht schwanger und keine Absicht, vor oder während der Behandlung schwanger zu werden.
12. Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten.
13. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen.

Ausschlusskriterien:

1. Diffuses HCC oder Vorliegen von Gefäßinvasion oder extrahepatischer Ausbreitung, mit folgenden Ausnahmen: Invasion der segmentalen Pfortader oder Lebervene.
2. Patienten mit Child-Pugh-Klasse-C-Zirrhose.
3. Jede Kontraindikation für die hepatische arterielle Embolisation: Bekannter hepatischer arterieller Reflux; bekannter portosystemischer Shunt; Koagulopathie (Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); Nierenversagen/-insuffizienz, die Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert; bekannte schwere Arteriosklerose; vollständige Thrombose oder vollständige Invasion der Hauptpfortader.
4. Vorgeschichte von Herzerkrankungen: Kongestive Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse II; aktive koronare Herzkrankheit (KHK) (Myokardinfarkt ≥ 6 Monate vor Studienbeginn ist erlaubt); Arrhythmien, die schwer mit Antiarrhythmika zu kontrollieren sind oder einen Schrittmacher erfordern (NCI-CTCAE v5.0 > Grad 2); unkontrollierter Bluthochdruck; klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente.
5. Thrombotische oder embolische Ereignisse, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments aufgetreten sind, außer segmentaler Pfortaderthrombose.
6. Erhalt von systemischer Antikrebstherapie, Strahlentherapie, endokriner Therapie, Immuntherapie oder anderen Untersuchungsmedikamenten innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung von Nivolumab oder Ipilimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); physiologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten; Steroide zur Vorbeugung allergischer Reaktionen (z. B. Prämedikation für CT-Scan).
8. Erhalt von abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (IP). Hinweis: Wenn der Patient eingeschlossen wird, sollten Lebendimpfstoffe während der Behandlungsperiode mit dem Studienmedikament und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht verabreicht werden.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, und der Patient muss sich von den Auswirkungen der größeren Operation erholt haben.
10. Patienten mit einem zweiten Primärmalignom, abgesehen von adäquat behandelten Basalzellkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix, es sei denn, sie sind seit mehr als 3 Jahren krankheitsfrei.
11. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf persistierende oder aktive Infektionen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Arrhythmien, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankung mit Durchfall oder psychiatrische/soziale Zustände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.
12. Aktive Infektionen, einschließlich Tuberkulose (klinische Beurteilung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und Bildgebung sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis), Hepatitis B (bekannt positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]) und Hepatitis C. Patienten mit abgeklungener oder ausgeheilter HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind berechtigt. Patienten, die HCV-Antikörper-positiv sind, sind nur berechtigt, wenn die durch PCR gemessene HCV-RNA negativ ist.
13. Vorgeschichte von allogener Organtransplantation.
14. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Einwilligungsprozesses und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen.
15. Symptomatische Hirnmetastasen. Wenn Symptome vorliegen, ist eine Bildgebung erforderlich, um das Fehlen von Hirnmetastasen zu bestätigen.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Immunsupprimierte Patienten, wie solche, die serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) bekannt sind.
18. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [wie Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [ausgenommen Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose oder Wegener-Granulomatose [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, unter anderem).
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen ein Studienmedikament oder seine Bestandteile.
20. Derzeitige Teilnahme oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Untersuchungsmedikament oder Verwendung eines Untersuchungsgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.