Um Estudo Clínico Multicêntrico de Terapia Combinada para Carcinoma Hepatocelular Irressecável

Critérios de Inclusão:

1. CHC confirmado como irressecável por imagem ou histologia, ou doentes que recusam cirurgia. Elegíveis para Y90-SIRT, sem evidência de doença extra-hepática em qualquer imagem disponível. O envolvimento ganglionar é permitido. O termo "carcinoma hepatocelular irressecável" refere-se a um estado clínico em que a ressecção cirúrgica radical é impedida porque a extensão do tumor ou um futuro remanescente hepático inadequado impediria a remoção R0, ou porque o risco do procedimento é proibitivamente alto, e em que a intervenção cirúrgica não se espera que produza uma vantagem de sobrevivência em relação a terapias não cirúrgicas.
2. Idade entre 18 e 80 anos no momento da inscrição.
3. Participantes com classe A de Child-Pugh.
4. Participantes com estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 no momento da inscrição.
5. Participantes com um limiar de dose pulmonar de 30 Gy para microesferas de itrio-90 (cada dose de tratamento ≤ 30 Gy), e um volume futuro remanescente hepático (FLRV) previsto ≥ 30% do volume total do fígado.
6. Participantes com uma ou mais lesões mensuráveis; para aqueles com invasão segmentar ou da veia porta anterior/posterior direita (Vp1/Vp2), a doença está confinada a um único lobo e adequada para tratamento com microesferas Y90.
7. Se o doente está coinfetado com o vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC), devem ser cumpridos os seguintes critérios: os níveis virais de VHB ou VHC devem ser monitorizados durante a participação no estudo. Doentes com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) detetável ou ADN do VHB devem ter ADN do VHB < 100 UI/ml e ser geridos de acordo com as diretrizes de tratamento locais. A maioria dos doentes com CHC avançado e VHC não recebeu tratamento para a infeção por VHC. No entanto, se a terapia antiviral tiver sido concluída antes da primeira administração dos fármacos do estudo, estes doentes são considerados elegíveis para inclusão.
8. Sem terapia sistémica prévia ou radioembolização transarterial (TARE com microesferas de vidro Y90).
9. Sem doença autoimune ativa e sem história de doença autoimune crónica ou recorrente.
10. Função hematológica, hepática e renal adequada, conforme segue: (1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm³ (2) Nível de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (3) Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm³ (4) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (5) AST ≤ 2,5 × LSN (6) ALT ≤ 2,5 × LSN (7) Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,25 (8) Albumina ≥ 31 g/L (9) Clearance de creatinina em recolha de urina de 24 horas (CL) > 40 mL/min ou clearance de creatinina calculado (CL) > 40 mL/min.
11. Não grávida e sem intenção de conceber antes ou durante o tratamento.
12. Consentimento informado por escrito do doente.
13. Sobrevivência esperada de pelo menos 12 semanas.

Critérios de Exclusão:

1. CHC difuso ou presença de invasão vascular ou disseminação extra-hepática, com as seguintes exceções: invasão da veia porta segmentar ou veia hepática.
2. Doentes com cirrose classe C de Child-Pugh.
3. Qualquer contraindicação para embolização arterial hepática: Refluxo arterial hepático conhecido; shunt portossistémico conhecido; coagulopatia (contagem de plaquetas < 50 × 10⁹/L, INR > 1,5); insuficiência/insuficiência renal que requeira hemodiálise ou diálise peritoneal; arteriosclerose grave conhecida; trombose completa ou invasão completa da veia porta principal.
4. História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva > classe II da Associação de Nova Iorque (NYHA); doença arterial coronária (DAC) ativa (é permitido enfarte do miocárdio ≥ 6 meses antes do início do estudo); arritmias difíceis de controlar com fármacos antiarrítmicos ou que requeiram pacemaker (NCI-CTCAE v5.0 > grau 2); hipertensão não controlada; hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa nas 4 semanas anteriores ao início dos fármacos do estudo.
5. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquémico transitório), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ocorridos nos 6 meses anteriores à primeira administração do fármaco do estudo, exceto trombose da veia porta segmentar.
6. Receção de terapia anticancerígena sistémica, radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia ou outros fármacos investigacionais nas 4 semanas anteriores ao início do estudo.
7. Uso atual ou prévio de fármacos imunossupressores dentro de 28 dias antes da primeira administração de nivolumab ou ipilimumab. Exceções a este critério incluem: esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular); doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; esteroides usados para prevenção de reações alérgicas (por exemplo, pré-medicação para TAC).
8. Receção de vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo (IP). Nota: Se o doente for inscrito, vacinas vivas não devem ser administradas durante o período de tratamento com o fármaco do estudo e dentro de 30 dias após a última dose do fármaco do estudo.
9. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes do início do estudo, e o doente deve ter recuperado dos efeitos da cirurgia maior.
10. Doentes com uma segunda neoplasia primária, além de carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero, a menos que livre de doença por mais de 3 anos.
11. Comorbilidades não controladas, incluindo, mas não limitadas a, infeção persistente ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina instável, arritmia, doença pulmonar intersticial, doença gastrointestinal crónica grave associada a diarreia, ou condições psiquiátricas/sociais que limitem o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentem significativamente o risco de eventos adversos ou prejudiquem a capacidade do doente de fornecer consentimento informado por escrito.
12. Infeções ativas, incluindo tuberculose (avaliação clínica incluindo história clínica, exame físico e imagem, bem como teste de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (antigénio de superfície do VHB [HBsAg] positivo conhecido) e hepatite C. Doentes com infeção por VHB passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo do núcleo da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Doentes que são positivos para anticorpos do VHC são elegíveis apenas se o ARN do VHC medido por PCR for negativo.
13. História de transplante de órgão alogénico.
14. Distúrbios psiquiátricos ou estado mental alterado que interfiram com a compreensão do processo de consentimento informado e/ou cumprimento do protocolo do estudo.
15. Metástases cerebrais sintomáticas. Se os sintomas estiverem presentes, é necessária imagem para confirmar a ausência de metástases cerebrais.
16. Mulheres grávidas ou a amamentar.
17. Doentes imunocomprometidos, como aqueles conhecidos como serologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH).
18. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [como colite ou doença de Crohn], diverticulite [excluindo diverticulose], lúpus eritematoso sistémico, sarcoidose ou granulomatose de Wegener [granulomatose com poliangiite], doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, entre outras).
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer fármaco do estudo ou seus componentes.
20. Participação atual ou prévia em um estudo envolvendo um fármaco investigacional, ou uso de um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo.