骨折回復とオピオイド依存低減におけるマインドフルネス：骨折手術前後の疼痛と不安を管理するための簡潔なマインドフルネス介入実施の実現可能性評価 (MIRROR)

1.0 序論 1.1 骨折後の疼痛、不安、オピオイド使用 骨を折ることは、身体的に外傷的であると同時に心理的にも苦痛を伴う。骨折手術を待つ患者は、自分に何が起こったかを迅速に処理し、これから直面するリスクや不確実性を考えることに苦労するため、不安は一般的である。この急性の心理的苦痛に加えて、骨折患者はしばしば手術治療の前後に激しい身体的疼痛に苦しむ。術後の入院中、骨折患者は疼痛管理のためにオピオイド系薬剤と神経調節薬の両方を受け取ることが多い。その後、患者はリハビリテーションの指示と鎮痛薬（ほとんどの場合オピオイド）の処方箋を持って退院する。実際、整形外科医は他のどの外科専門分野よりも多くのオピオイド薬を処方しており、北米の整形外科手術患者は世界の他の地域の患者よりもはるかに多くのオピオイドを服用している。オピオイドの広範な使用にもかかわらず、患者はしばしば激しい痛みに苦しみ続け、疼痛管理に満足していない。現在のオピオイド危機の文脈において、骨折患者の疼痛に対処するための非薬理学的介入が不足していることは、現在のケア経路に統合可能な代替治療戦略の緊急評価を必要としている。

1.2 マインドフルネスに基づく介入 無作為化比較試験（RCT）は、マインドフルネスに基づく介入（MBI）が多くの集団において疼痛を効果的に管理できることを示している。残念ながら、骨折などの外傷的出来事の直後に病院でMBIを実施する方法を検討する際には、多くの課題が存在する。骨折患者が必要としているのは、入院中に戦略的なタイミングで提供できるほど短く、かつ、敏感な亜急性回復期（すなわち、術後1～6週間）に疼痛の有意な改善を促すことができる疼痛自己管理戦略を教えるのに十分な包括性を備えた介入である。

1.3 パイロット試験の必要性 骨折手術前後の疼痛、不安、オピオイド使用に対する簡潔な周術期マインドフルネス介入の効果を評価する多施設共同無作為化比較試験を成功裡に実施するためには、試験のデザインと実現可能性を検討するためのパイロット試験が必要である。提案されたパイロット試験は、(1)参加者募集が実現可能かどうかを判断し、(2)治療割り付け遵守やフォローアップを含むプロトコルの主要な側面を評価し、(3)より大規模な確定試験のためのサンプルサイズ計算を支持するために、無作為化後6週間時点で疼痛を経験している患者の割合を評価する。

2.0 目的 2.1 実現可能性に関する目的

主要目的は、確定多施設共同試験の準備として、試験のデザインと実現可能性を評価することである。具体的には：

1. 参加者登録の実現可能性を判断する；
2. 介入への遵守を評価する；および
3. データ収集方法を評価し改善する。

2.2 主要臨床目的 主要臨床目的は、対照群と比較して、簡潔なMBIが無作為化後6週間における疼痛強度および生活への支障を減少させるかどうかを判断することである。

2.3 副次臨床目的

副次臨床目的は、対照群と比較して、MBIが以下を行うかどうかを判断することである：

1. 周術期における急性疼痛を減少させる；
2. 周術期における急性不安を減少させる；
3. 無作為化後6週間における疼痛破局的思考を減少させる；および
4. 無作為化後6週間におけるオピオイド使用を減少させる。

3.0 試験デザイン このパイロット試験は、骨折手術前後の入院中に患者に簡潔な2部構成のマインドフルネス介入（MBI）を提供する試験の実施実現可能性を評価するために、無作為化比較試験デザインを使用する。

4.0 方法 4.1 設定 この試験は、オンタリオ州ハミルトンのマクマスター大学外科手法センター内のデータ調整センターによって調整される。外科手法センターは、試験監督、データ管理、データ分析、および知識普及を担当する。ハミルトン総合病院のハミルトン・ヘルス・サイエンシズ整形外科外傷研究チームが、参加者募集、フォローアップ、およびすべてのデータ収集を監督する。

4.3 患者スクリーニングおよびインフォームド・コンセント 内固定手術前に病院を受診した18歳以上の四肢骨格の開放性または閉鎖性骨折を有するすべての患者がスクリーニングされる。適格基準を満たす患者は、骨折手術を待つ間に試験への参加を求められる。同意した場合、書面によるインフォームド・コンセントが得られる。インフォームド・コンセント書面の取得および文書化のプロセスは、地域の臨床試験実施基準（GCP）の推奨に従って完了される。参加者はいつでも同意を撤回することができる。

4.4. 無作為化方法 割り付け隠蔽を確保するために、インフォームド・コンセントを提供した適格患者は、REDCap Cloudシステム内の無作為化機能を使用して無作為化される。適格参加者は、2群のいずれかに無作為化される：(1) 2相MBI治療群、または(2)時間一致オーディオ録音対照群。

4.5 介入 MBIは2つの相から構成される：手術前相（第1相）と手術後相（第2相）。データは介入の各相の前後に収集される。研究スタッフは、参加者にiPadとヘッドホンを提供することで、術前介入を実施する。手術後、研究スタッフは、参加者が退院する前に、再度術後介入を実施する手配を行う。

手術前介入（第1相）：MBI治療群の参加者には、手術を待つ間に7分間の音声ガイド付きマインドフル呼吸プラクティスを聴くためのiPadとヘッドホンが提供される。

手術後介入（第2相）：術後の入院中、参加者は再度iPadとヘッドホンを提供され、疼痛管理に焦点を当てた別の7分間の音声ガイド付きマインドフルネスプラクティスを聴く。研究スタッフは、患者が手術麻酔から完全に回復したことを確認した上で、術後介入を実施する。

4.6 対照 対照群に無作為化された参加者には、手術前相（第1相）および手術後相（第2相）で時間一致のオーディオ録音を聴くためのiPadとヘッドホンが提供される。研究スタッフは、患者が手術麻酔から完全に回復したことを確認した上で、術後介入を実施する。

4.7 アウトカム 4.7.1 実現可能性アウトカム（主要）

参加者登録の実現可能性は、スクリーニングおよび登録指標を監視することで評価される。これには以下が含まれる：

1. インフォームド・コンセントを提供した適格患者の割合。
2. 50名の参加者を登録するのにかかる時間。
3. 除外理由のレビュー。

介入およびデータ収集の実現可能性は、以下の指標を使用して評価される：

1. 治療群に割り付けられた参加者のうち、MBIの両相を完了した参加者の割合。
2. すべての症例報告書における完全なデータの割合。
3. 参加同意を撤回した参加者の割合。

4.7.2 臨床アウトカム（探索的）：

1. 無作為化後6週間における疼痛強度/生活への支障は、疼痛、生活の楽しみ、および日常活動（PEG）質問票20によって測定される。
2. 周術期における急性疼痛は、数値疼痛評価尺度（NPRS）を使用して測定される。
3. 周術期における急性不安は、0（不安なし）から10（想像しうる最大の不安）までの視覚的アナログ尺度（不安VAS）を使用して測定される。
4. 無作為化後6週間における疼痛破局的思考は、疼痛破局的思考尺度を使用して測定される。
5. 無作為化後6週間におけるオピオイド使用は、モルヒネミリグラム換算量（MME）/日で測定され、タイムライン追跡法（TLFB）を使用して評価される。

4.8 データ収集およびフォローアップ 4.8.1 周術期データ収集手順 インフォームド・コンセントを取得した後、参加者は必要に応じて研究スタッフの支援を受けながら、ベースライン症例報告書（CRF）を完成させる。外傷データは、参加者、参加者の医療記録、または参加者の担当医師から取得される。ベースラインデータ収集項目には、年齢、性別、性自認、併存疾患、受傷機転、喫煙状況、受傷前オピオイド使用などの参加者特性および外傷詳細が含まれる。参加者は、それぞれ簡易版患者健康質問票（PHQ-2）、簡易版全般性不安障害質問票（GAD-2）、および疼痛、生活の楽しみ、および日常活動（PEG）質問票を使用して、うつ病、不安、および慢性疼痛についてスクリーニングされる。さらに、参加者は、介入の各相を受ける直前および直後に、急性疼痛（数値疼痛評価尺度）および不安（不安視覚的アナログ尺度）質問票を完了する。ベースライン質問票は合計9問のみで構成されるため、研究者はベースラインデータ収集に5分未満かかると予想している。その後の周術期データ収集（第1相介入後；第2相介入前後）は2問のみを含むため、1分未満で完了するはずである。

4.8.2 フォローアップデータ収集手順 フォローアップ訪問は、無作為化後2週間および6週間に行われ、これは患者が骨折クリニックに戻って外科医による標準的ケア訪問を受けるタイムラインと一致する。各フォローアップ訪問時に、参加者は疼痛、生活の楽しみ、および日常活動（PEG）質問票と疼痛破局的思考尺度（PCS）を完了する。さらに、各フォローアップ訪問時に以下の情報も記録される：1) 自宅でのマインドフルネス実践；2) 疼痛管理薬；および3) 試験参加に潜在的に関連する重篤な有害事象（SAE）。

参加者フォローアップ訪問は、参加者の希望と利便性に応じて実施される可能性がある。すなわち、定期予定の診察での対面、または電話、電子メール連絡、テキストメッセージ、郵送、代替連絡先、および/またはREDCap Cloudサーベイを介したオンラインの組み合わせによる。参加者は、今後のフォローアップ訪問のリマインダーをテキスト、電話、または電子メールで連絡されることがある。質問票は、参加者が直接オンラインで、または研究スタッフと電話で完了することができる。

5.0 サンプルサイズ このパイロット試験の主要目的は、登録実現可能性（適格基準を満たし同意を提供すること）を示すことである。研究者は、このパイロット試験で40%の登録率を達成すると予想している。もし8週間で同意を得るための適格患者が100名近くに達した場合、研究は40%という点推定値の周りに15%の誤差範囲（25%、55%）を持つ95%信頼区間を得ることになる。これは約41名の参加者に相当する。研究者は、有意義な分析のために50名の参加者に切り上げる。

6.0 データ分析 6.1 実現可能性アウトカム分析 実現可能性の主要アウトカムは、「信号機」システムを使用して決定される。すべての結果が「青信号」範囲内にある場合、確定研究は計画通り実現可能と見なされる。「黄信号」範囲に入る結果がある場合、確定段階に進む前に、関連するプロトコルセクションのレビューと変更が必要となる。「赤信号」範囲内に入る結果がある場合、プロトコルに大きな変更が実施されない限り、試験は実現不可能と見なされる。研究者は、変数の種類に応じてカウントとパーセンテージまたは平均と標準偏差として報告される記述統計を使用して、このパイロット研究の実現可能性目的の結果を要約する。実現可能性アウトカムは、95%信頼区間（CI）付きのパーセンテージとして報告される記述統計に基づく。

6.2 臨床アウトカム分析 探索的臨床アウトカムは、変数の種類に応じてカウントとパーセンテージまたは平均と標準偏差として報告される記述統計を使用して分析される。臨床アウトカムは、混合効果モデルを使用して比較され、効果推定値（95% CI）として報告される。研究統計家は、確定研究が開始される時点で、確定研究の分析を説明する詳細な統計分析計画書を作成する。パイロット段階の分析は、R統計ソフトウェアを使用して実施される。

7.0 データ管理 7.1 症例報告書（CRF） CRFに詳細が記載されている必要なデータは、電子データキャプチャ（EDC）システムを使用して収集される。臨床サイトスタッフは、EDCシステムの固有のログインIDとパスワードを受け取り、自施設で募集した参加者のデータを表示および修正することができる。質問票は、可能な限り参加者がタブレット上で直接完了し、機密性を確保する。

7.2 データ完全性 この研究では、REDCap EDCシステムを使用する。このシステムは、スキップロジック、範囲チェック、およびデータタイプチェックを含む、入力時のデータチェックのための様々なメカニズムを使用する。新しいデータを受信すると、マクマスター手法センターのスタッフは、すべての欠落、ありえない、または矛盾するデータについて照会を行う。臨床サイトスタッフは、システム内の未解決の照会をレビューすることができ、迅速に対応することが求められる。

7.3 記録保存 この研究の実施に関連する記録および文書は、主任研究者およびマクマスター手法センターによって、研究完了または中止後10年間保管される。その期間後、文書は地域の規制に従って破棄される可能性がある。記録は、マクマスター手法センターの書面による承認なしに廃棄することはできない。

8.0 倫理 8.1 研究倫理承認 このプロトコルは、研究開始前にハミルトン統合研究倫理委員会（HiREB）によって審査および承認される。

8.2 機密性 試験参加者に関する情報は機密に保持され、以下の規則に従って管理される：

1. すべての試験関連情報は安全に保管される。
2. すべての試験参加者情報は施錠された書類キャビネットまたはアクセス制限付きデータベースに保管され、サイト研究スタッフのみがアクセス可能である。
3. すべてのCRFは、コード化された参加者番号によってのみ識別される。参加者が個人健康情報の収集または使用の許可を取り消した場合、臨床サイトは、参加者の許可取り消し前に収集されたすべての情報を使用する能力を保持する。

8.3 プロトコル修正 研究の実施を変更するプロトコル修正は、HiREBおよび主任研究者の両方の承認を必要とする。

8.4 有害事象報告および定義 試験参加に潜在的に関連するSAEはすべて、REDCap EDCシステムに記録される。試験参加に潜在的に関連する進行中のSAEに関する重要な新情報も、REDCap EDCシステムを介して手法センターに迅速に提供されるべきである。

SAEは、地域の報告要件に従って、地域の倫理審査委員会（REB）に報告される。

SAEは、以下のいずれかの有害事象と定義される：

• 致死的
• 生命を脅かす
• 入院を必要とするまたは延長する
• 永続的または重大な障害または機能不全をもたらす
• 先天性異常または出生時欠陥
• 重要な医学的出来事

8.5 安全性監視 この試験は、介入が試験参加者にとってリスクが低く、主要な罹患率、死亡率、またはその他の重篤な転帰が予想または評価されないため、データ安全監視委員会（DSMC）を必要としない。この決定は、無作為化比較試験におけるDSMCの関与に関する米国食品医薬品局（FDA）のガイドラインと一致する。

9.0 結果の普及 この研究の結果は、査読付き雑誌に投稿され、また、関連する整形外科学会議および/または研究集会でポスターまたはプレゼンテーション形式で共有される可能性がある。集計結果の患者向け要約は、結果の連絡に同意した試験参加者に提供される。この要約は、クリニックおよび当方のウェブサイトにも掲載される。

10.0 結果の意義 成功した場合、このプロジェクトは、骨折患者のケア経路に簡潔なMBIを組み込むことの有効性を判断するための確定試験を迅速に実施するための強力な証拠を提供し、外科的固定後の疼痛管理に対する従来の薬理学的アプローチを補完または置き換える可能性がある。