経口コレラワクチンの延長投与間隔試験、ケニア

研究の背景 2022年10月から2024年2月にかけて、ケニアではコレラのアウトブレイクが発生し、23の郡で1万件以上の報告症例と166人の死亡が確認されました。 警戒すべきことに、10歳未満の子供たちが記録された症例の3分の1を占めており、この病気に対する彼らの脆弱性の高さを示しています。 2023年2月、ケニアでは220万人以上の人々に経口コレラワクチン（OCV）の単回投与が行われました。 しかし、この対応型のキャンペーンだけではアウトブレイクを抑制するには不十分であることが明らかになりました。

常在性コレラへの対応と将来のアウトブレイクの防止に向けて、ケニア保健省はGaviワクチンアライアンスに申請を行い、2025年から2028年にかけて予防接種キャンペーンで使用するOCVの提供を受けようとしています。 コンソーシアム内のパートナーによる最近のホットスポットマッピングに基づき、政府は94のホットスポット郡区で集団接種キャンペーンを実施し、1900万人に届ける計画です。 このキャンペーンは、東アフリカにおける初の全国的なOCV予防キャンペーンとなるでしょう。 得られた知見は、ケニアだけでなく、コレラのアウトブレイクを経験している近隣諸国にも利益をもたらします。

間隔を延長した2回投与キャンペーンの相対的影響を評価する研究は限られています。 さらに、投与間隔を延長した先行研究では、特定の年齢層内での持続性と免疫原性を比較しておらず、一貫して延長されたフォローアップ期間を含めていません。 子供たちの特異的な脆弱性を考慮し、世界コレラ制御タスクフォースは、1歳から5歳までの子供に対する最適なコレラワクチンスケジュールの研究を、コレラロードマップ研究課題における最優先事項と位置付けています。

OCVによる予防接種は、コレラのアウトブレイクを防ぐための実証済みの効果的な戦略です。 しかし、現在の製造業者推奨投与レジメンは、プログラムとして実施するのが困難であり、最も脆弱な集団である幼児を含め、短期間の保護しか提供しません。 この研究は、異なる投与スケジュールにおける免疫原性と免疫持続性に関するエビデンスを生成することで、このギャップに対処することを目的としています。 特に子供たちにおける免疫応答を評価することで、この試験は最適な投与戦略を決定するための重要なデータを提供します。 研究結果は、ケニア保健省が予防的OCVキャンペーンの効果を高め、常在地域における長期的なコレラ制御努力を改善することを支援します。

リスクと利益

既知の潜在的なリスク

経口ワクチン接種に関連するもの：

胃腸の不快感、吐き気、下痢などの軽度から中等度の副作用が発生する可能性があります。

重篤なアレルギー反応はまれですが、可能性があり、監視されます。

行動変容：

予防的行動に関する文献は、その可能性は極めて低いと示唆していますが、理論的には、参加者がワクチン接種後に保護されていると仮定して、リスク行動を変える可能性があります。 彼らには、コレラ予防対策を継続するよう助言されます。

Euvichol-Sワクチンに特有のリスク：

Euvichol-Sは一般的に忍容性が良好です。 第3相臨床試験では、製品を投与された1,595人の参加者のうち、151人（<10%）が何らかの有害事象を報告しました。 ワクチン接種後に最も一般的な有害事象は、発熱（3.6%）と鼻咽頭炎（2.2%）でした。

Euvichol-Sの異なる投与間隔に関連する特有のリスクは研究中です。 参加者には、ワクチンに関連する既知のリスクについて通知されます。

地域社会の認識：

ワクチン試験への参加は、参加者に対する地域社会の認識に影響を与える可能性があります。 機密性を維持し、地域社会との関係を慎重に管理するための努力が行われます。

静脈穿刺に関連するもの：

一般的に安全ですが、静脈穿刺は、穿刺部位の痛み、打撲、時折の出血などの不快感や軽微な反応を引き起こす可能性があります。 参加者は、これらの潜在的な影響を最小限に抑え、管理するための指示を受けます。

ワクチン有効性のリスク：

経口コレラワクチンの1回投与は、コレラに対する短期間の保護を提供するため、長期的な免疫を得るには2回目の投与が必要です。 我々の仮説は、投与間隔が長い場合（3ヶ月および1年）でも、遅延したブースター投与から1年後の長期的な免疫は、標準的な2週間の投与間隔から1年後のブースター投与後のものと同様になるというものです。しかし、2回目の投与前にコレラに対する保護が低下する可能性もあります。 これらのリスクは参加者に明確に伝えられ、ワクチン有効性に関する新しい情報は入手次第伝えられます。

既知の潜在的な利益 Euvichol-S経口コレラワクチンは、コレラに対する保護的な免疫応答を誘導します。 したがって、この研究でワクチンを受ける参加者は、試験に登録されず、免疫を受けていない人々と比較して、コレラのリスクが低くなることが期待されます。 さらに、この試験の参加者は、政府の予防接種キャンペーンを通じて広く利用可能になる前にワクチンを受けます。 この早期アクセスは、コレラ感染のリスクを即座に低減する利益をもたらします。 さらに、この研究はコレラワクチン戦略の理解を深め、世界的により効果的な公衆衛生介入につながる可能性があります。

潜在的なリスクと利益の評価

本試験は、Euvichol-S経口コレラワクチンによる軽度から中等度の副作用と、まれではあるが重篤なアレルギー反応のリスクを、参加者間でのコレラリスク低減という期待される利益と比較考量します。 特に投与間隔における保護の持続期間については不確実性がありますが、この研究はワクチンスケジュールを最適化し、世界的なコレラ予防戦略を強化するために重要です。

目的とエンドポイント 主要目的は、Euvichol-Sの2回目投与2週間後の免疫応答、具体的には血漿ビブリオ殺菌幾何平均力価（GMT）を、2週間、3ヶ月、1年の3つの投与間隔で評価・比較することです。 副次目的では、これを拡張し、血清転換、異なる年齢層内での免疫応答評価、長期的なGMTの差異のモニタリング、コレラ発生率の評価、および延長投与間隔におけるワクチンの安全性プロファイルの文書化を行います。 さらに、探索的目的には、V. cholerae O特異的ポリサッカライド（OSP）特異的血漿抗体、循環腸管ホーミング形質芽細胞（粘膜免疫応答の代理マーカー）、および記憶B細胞応答の大きさと動態の分析を含み、18ヶ月にわたるワクチンの免疫原性に関する包括的な知見を得ることを目指します。

主要目的 1歳以上の参加者において、Euvichol-Sに対する免疫応答を、2回目のワクチン投与2週間後の血漿ビブリオ殺菌幾何平均力価（GMT）によって測定し、異なる投与間隔で評価・比較すること。

仮説：

1歳以上の参加者において、3ヶ月または12ヶ月の投与間隔によるEuvichol-Sの免疫応答は、2回目の投与2週間後において、推奨される2週間の投与間隔による免疫応答に対して劣らない（非劣性）。

この非劣性は、特定の年齢層（幼児1-4歳、年長児5-14歳、成人15歳以上）において、登録後6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月時点で測定しても持続する。

副次目的 特定の年齢層内で、異なる投与間隔間の血漿ビブリオ殺菌GMTを比較すること。

全ての参加者および各年齢層内で、投与間隔に関連してビブリオ殺菌抗体の血清転換を評価すること。

18ヶ月の追跡期間中にわたるビブリオ殺菌GMTの変化をモニタリングし文書化し、投与間隔群間および年齢層内で比較すること。

18ヶ月の追跡期間中にわたるコレラ疾患の発生率を評価・比較し、年齢層および投与間隔との関連に焦点を当てること。

Euvichol-Sの延長投与間隔の安全性および忍容性プロファイルを評価し記述すること。

探索的目的 以下の測定値をa)全研究参加者間およびb)各年齢層内で評価・比較する：18ヶ月の追跡期間中にわたる血漿中の抗O特異的ポリサッカライド（OSP）IgAおよびIgG応答

15歳未満の小児のサブコホートにおける、ベースライン時および各ワクチン投与5日後の循環腸管ホーミング抗OSP形質芽細胞 15歳未満の小児のサブコホートにおける、ベースライン時および各ワクチン投与後のブースター投与14日後の循環抗OSP記憶B細胞 年齢層および投与間隔別に、18ヶ月の追跡期間中にわたる血漿抗OSPおよびビブリオ殺菌免疫応答の持続性を評価・比較すること。

コレラ疾患発生率比較：これは、異なる年齢層および投与間隔間で、18ヶ月にわたるコレラ発生率を比較することを含みます。 これは、実世界の環境におけるワクチンの疾患予防効果を直接測定するものです。

安全性プロファイル評価：研究者は、初回接種から最終追跡までの18ヶ月間にわたる有害事象を記録・分析し、異なる投与スケジュールにおけるワクチンの安全性を評価します。