Onderzoek naar verlengde doseringsintervallen voor oraal cholera-vaccin, Kenia

Studierationale Tussen oktober 2022 en februari 2024 heeft Kenia een cholera-uitbraak meegemaakt met meer dan 10.000 gerapporteerde gevallen en 166 sterfgevallen in 23 provincies. Alarmerend genoeg vormen kinderen onder de 10 jaar een derde van de gedocumenteerde gevallen, wat wijst op hun verhoogde kwetsbaarheid voor de ziekte. In februari 2023 vaccineerde Kenia meer dan 2,2 miljoen mensen met een enkele dosis oraal cholera-vaccin (OCV). Deze reactieve campagne alleen is echter onvoldoende gebleken om de uitbraak onder controle te houden.

Om endemische cholera aan te pakken en toekomstige uitbraken te voorkomen, heeft het Keniaanse ministerie van Volksgezondheid (MoH) bij Gavi, de Vaccine Alliance, een aanvraag ingediend om OCV te ontvangen voor een preventieve vaccinatiecampagne van 2025 tot 2028. Op basis van recente hotspot-mapping, geleid door partners in ons consortium, plant de regering massale vaccinatiecampagnes in 94 hotspot-subprovincies, waarmee 19 miljoen individuen worden bereikt. Deze campagne zal de eerste nationale preventieve campagne met OCV in Oost-Afrika zijn. De opgedane inzichten zullen niet alleen Kenia ten goede komen, maar ook buurlanden die te maken hebben met cholera-uitbraken.

Studies die de relatieve impact evalueren van campagnes die twee doses met langere intervallen gebruiken, zijn beperkt. Bovendien hebben eerdere studies die langere doseringsintervallen beoordelen, de duurzaamheid en immunogeniciteit binnen specifieke leeftijdsgroepen niet vergeleken, noch hebben ze consequent langere follow-upperioden opgenomen. Gezien de specifieke kwetsbaarheid van kinderen, rangschikt de Global Task Force for Cholera Control onderzoek naar optimale cholera-vaccinschema's voor kinderen van één tot vijf jaar als de hoogste prioriteit in de Cholera Roadmap Research Agenda.

Vaccinatie met OCV is een bewezen, effectieve strategie om cholera-uitbraken te voorkomen. Het huidige door de fabrikant aanbevolen doseringsregime is echter moeilijk programmatisch uit te voeren en biedt slechts kortdurende bescherming, vooral bij jonge kinderen, de meest kwetsbare bevolkingsgroep. Deze studie beoogt deze kloof te dichten door bewijs te genereren over de immunogeniciteit en duurzaamheid van immuniteit bij verschillende doseringsschema's. Door de immuunrespons te evalueren, vooral bij kinderen, zal deze studie cruciale gegevens verschaffen om optimale doseringsstrategieën te informeren. De bevindingen zullen het Keniaanse ministerie van Volksgezondheid ondersteunen bij het verbeteren van de impact van preventieve OCV-campagnes en het verbeteren van langdurige cholera-bestrijdingsinspanningen in endemische regio's.

Risico's en voordelen

Bekende potentiële risico's

Geassocieerd met orale vaccinatie:

Milde tot matige bijwerkingen, zoals gastro-intestinaal ongemak, misselijkheid of diarree, kunnen optreden.

Ernstige allergische reacties, hoewel zeldzaam, zijn mogelijk en zullen worden gecontroleerd.

Gedragsverandering:

Hoewel de literatuur over preventief gedrag suggereert dat het zeer onwaarschijnlijk is, is het theoretisch mogelijk dat deelnemers hun risicogedrag veranderen in de veronderstelling dat ze na vaccinatie beschermd zijn. Zij zullen worden geadviseerd om cholera-preventiemaatregelen te blijven volgen.

Specifieke risico's van het Euvichol-S-vaccin:

Euvichol-S wordt over het algemeen goed verdragen. In de fase 3 klinische studie, van de 1.595 deelnemers die het product ontvingen, rapporteerden 151 (<10%) een bijwerking. De meest voorkomende bijwerkingen na vaccinatie waren koorts (3,6%) en nasofaryngitis (2,2%).

De specifieke risico's geassocieerd met verschillende doseringsintervallen van Euvichol-S worden bestudeerd. Deelnemers zullen worden geïnformeerd over alle bekende risico's met betrekking tot het vaccin.

Gemeenschapspercepties:

Deelname aan de vaccinstudie kan de perceptie van de gemeenschap ten opzichte van de deelnemer beïnvloeden. Er zullen inspanningen worden geleverd om vertrouwelijkheid te handhaven en gemeenschapsrelaties zorgvuldig te beheren.

Geassocieerd met veneuze punctie:

Hoewel over het algemeen veilig, kan veneuze punctie leiden tot ongemak of kleine reacties zoals pijn op de prikplaats, blauwe plekken of af en toe bloedingen. Deelnemers zullen instructies ontvangen om deze potentiële effecten te minimaliseren en te beheren.

Risico's op vaccinwerkzaamheid:

Eén dosis oraal cholera-vaccin biedt kortdurende bescherming tegen cholera, waardoor een tweede dosis nodig is voor langdurige immuniteit. Onze hypothese is dat langere intervallen tussen doses (3 maanden en 1 jaar) zullen resulteren in vergelijkbare langdurige immuniteit 1 jaar na de uitgestelde boosterdosis als met het standaard 2-weken doseringsinterval 1 jaar na de boosterdosis; het is echter mogelijk dat de bescherming tegen cholera kan afnemen vóór de 2e dosis. Deze risico's zullen duidelijk worden gecommuniceerd aan deelnemers, en eventuele nieuwe informatie over de werkzaamheid van het vaccin zal worden gecommuniceerd zodra deze beschikbaar komt.

Bekende potentiële voordelen Euvichol-S oraal cholera-vaccin induceert een beschermende immuunrespons tegen cholera. Daarom wordt verwacht dat deelnemers aan deze studie die het vaccin ontvangen een lager risico op cholera hebben in vergelijking met degenen die niet aan de studie deelnemen en geen immunisatie ontvangen. Bovendien zullen deelnemers aan deze studie het vaccin ontvangen voordat het op grote schaal beschikbaar wordt via overheidsvaccinatiecampagnes. Deze vroege toegang tot het vaccin biedt een onmiddellijk voordeel in het verminderen van hun risico op cholera-infectie. Verder beoogt deze studie het begrip van cholera-vaccinatiestrategieën te verbeteren, wat mogelijk kan leiden tot effectievere volksgezondheidsinterventies tegen cholera wereldwijd.

Beoordeling van potentiële risico's en voordelen

De studie weegt de milde tot matige bijwerkingen en de zeldzame maar ernstige risico's van allergische reacties van het Euvichol-S oraal cholera-vaccin af tegen het verwachte voordeel van een verminderd cholera-risico onder deelnemers. Hoewel er onzekerheden zijn met betrekking tot de duur van bescherming, vooral tussen doseringsintervallen, is de studie cruciaal voor het optimaliseren van vaccinatieschema's en het verbeteren van wereldwijde cholera-preventiestrategieën.

Doelstellingen en eindpunten De primaire doelstelling is het beoordelen en vergelijken van de immuunrespons, specifiek plasma vibriocide GMT, twee weken na de tweede dosis Euvichol-S, over drie doseringsintervallen: 2 weken, 3 maanden en 1 jaar. Onze secundaire doelstellingen bouwen hierop voort door seroconversie te evalueren, de immuunrespons binnen verschillende leeftijdsgroepen te beoordelen, langdurige GMT-verschillen te monitoren, cholera-incidentie te beoordelen en het veiligheidsprofiel van het vaccin over langere doseringsintervallen te documenteren. Daarnaast omvatten onze verkennende doelstellingen het analyseren van V. cholerae O-specifiek polysaccharide (OSP)-specifiek plasma-antilichaam, circulerende darm-homing plasmablasten (een surrogaatmarker voor de mucosale immuunrespons), en de omvang en dynamiek van geheugen-B-celrespons, om uitgebreide inzichten te verkrijgen in de immunogeniciteit van het vaccin over 18 maanden.

Primaire doelstelling Het beoordelen en vergelijken van de immuunrespons op Euvichol-S, gemeten door plasma vibriocide geometrische gemiddelde titer (GMT) twee weken na de tweede vaccindosis, over verschillende doseringsintervallen bij deelnemers van 1 jaar en ouder.

Hypothesen:

De immuunrespons op een doseringsinterval van drie maanden of twaalf maanden van Euvichol-S is niet-inferieur aan het aanbevolen interval van twee weken bij deelnemers van 1 jaar en ouder twee weken na de tweede dosis.

Deze non-inferioriteit blijft bestaan binnen specifieke leeftijdsgroepen: jonge kinderen (1-4 jaar), oudere kinderen (5-14 jaar) en volwassenen (15+ jaar), zoals gemeten op 6 maanden, 12 maanden en 18 maanden na inschrijving.

Secundaire doelstellingen Het vergelijken van plasma vibriocide GMT over verschillende doseringsintervallen binnen specifieke leeftijdsgroepen.

Het evalueren van vibriocide antilichaam seroconversie in relatie tot doseringsintervallen onder alle deelnemers en binnen elke leeftijdsgroep.

Het monitoren en documenteren van de veranderingen in vibriocide GMT over een follow-upperiode van 18 maanden, vergelijkend tussen doseringsintervalgroepen en binnen leeftijdsgroepen.

Het beoordelen en vergelijken van de incidentie van cholera over een follow-upperiode van 18 maanden, met focus op de associatie met leeftijdsgroepen en doseringsintervallen.

Het evalueren en beschrijven van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van langere doseringsintervallen van Euvichol-S.

Verkennende doelstellingen Beoordeel en vergelijk de volgende metingen a) onder alle studiedeelnemers en b) binnen elke leeftijdsgroep: Anti-O-specifiek polysaccharide (OSP) IgA- en IgG-responsen in plasma over een follow-upperiode van 18 maanden

Circulerende darm-homing anti-OSP plasmablasten bij baseline en 5 dagen na elke dosis vaccin in een subcohort van kinderen onder 15 jaar Circulerende anti-OSP geheugen-B-cellen bij baseline en 14 dagen na boosterdoses na elke dosis vaccin in een subcohort van kinderen onder 15 jaar Beoordeel en vergelijk de persistentie van plasma anti-OSP en vibriocide immuunrespons over een follow-upperiode van 18 maanden per leeftijdsgroep en doseringsinterval.

Cholera-incidentie vergelijking: Dit omvat het vergelijken van de incidentie van cholera over 18 maanden over verschillende leeftijdsgroepen en doseringsintervallen. Het is een directe maat voor de effectiviteit van het vaccin in het voorkomen van de ziekte in de praktijk.

Veiligheidsprofielbeoordeling: Onderzoekers zullen bijwerkingen registreren en analyseren, over een periode van 18 maanden vanaf de initiële vaccinatie tot de laatste follow-up, om de veiligheid van het vaccin over verschillende doseringsschema's te beoordelen.