Исследование расширенных интервалов дозирования пероральной вакцины против холеры, Кения

Обоснование исследования С октября 2022 по февраль 2024 года в Кении наблюдалась вспышка холеры, в результате которой было зарегистрировано более 10 000 случаев и 166 смертей в 23 округах. Тревожно, что дети в возрасте до 10 лет составляют одну треть задокументированных случаев, что свидетельствует об их повышенной уязвимости к заболеванию. В феврале 2023 года Кения вакцинировала более 2,2 миллиона человек одной дозой оральной вакцины против холеры (ОХВ). Однако одной этой реактивной кампании оказалось недостаточно для контроля вспышки.

Для борьбы с эндемической холерой и предотвращения будущих вспышек Министерство здравоохранения Кении обратилось в Gavi, Альянс по вакцинам, с заявкой на получение ОХВ для проведения профилактической вакцинационной кампании в 2025–2028 годах. На основе недавнего картирования очагов, проведенного партнерами нашего консорциума, правительство планирует провести массовые вакцинационные кампании в 94 субокругах-очагах, охватив 19 миллионов человек. Эта кампания станет первой национальной профилактической кампанией с использованием ОХВ в Восточной Африке. Полученные знания принесут пользу не только Кении, но и соседним странам, переживающим вспышки холеры.

Исследования, оценивающие относительное влияние кампаний с использованием двух доз с увеличенными интервалами, ограничены. Кроме того, предыдущие исследования, оценивающие увеличенные интервалы между дозами, не сравнивали долговечность и иммуногенность в конкретных возрастных группах, а также не всегда включали длительные периоды наблюдения. Учитывая особую уязвимость детей, Глобальная целевая группа по борьбе с холерой ставит исследования оптимальных графиков вакцинации против холеры для детей от одного до пяти лет на первое место в повестке дня исследований Дорожной карты по холере.

Вакцинация ОХВ является проверенной и эффективной стратегией предотвращения вспышек холеры. Однако текущий рекомендованный производителем режим дозирования сложно реализовать программно, и он обеспечивает лишь краткосрочную защиту, особенно у детей младшего возраста — наиболее уязвимой группы населения. Данное исследование направлено на устранение этого пробела путем получения данных об иммуногенности и долговечности иммунитета при различных графиках вакцинации. Оценивая иммунный ответ, особенно у детей, это испытание предоставит важные данные для определения оптимальных стратегий дозирования. Полученные результаты помогут Министерству здравоохранения Кении повысить эффективность профилактических кампаний с использованием ОХВ и улучшить долгосрочные усилия по борьбе с холерой в эндемичных регионах.

Риски и преимущества

Известные потенциальные риски

Связанные с введением оральной вакцины:

Могут возникнуть легкие или умеренные побочные эффекты, такие как дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, тошнота или диарея.

Возможны серьезные аллергические реакции, хотя они редки, и за ними будет вестись наблюдение.

Изменение поведения:

Хотя литература о профилактическом поведении предполагает, что это крайне маловероятно, теоретически возможно, что участники могут изменить свое рискованное поведение, полагая, что они защищены после вакцинации. Им будет рекомендовано продолжать соблюдать меры профилактики холеры.

Специфические риски вакцины Euvichol-S:

Euvichol-S обычно хорошо переносится. В клиническом исследовании фазы 3 из 1595 участников, получивших препарат, у 151 (<10%) были зарегистрированы какие-либо нежелательные явления. Наиболее частыми нежелательными явлениями после вакцинации были пирексия (3,6%) и назофарингит (2,2%).

Специфические риски, связанные с различными интервалами дозирования Euvichol-S, изучаются. Участники будут проинформированы о любых известных рисках, связанных с вакциной.

Восприятие в сообществе:

Участие в испытании вакцины может повлиять на восприятие участника в сообществе. Будут приложены усилия для сохранения конфиденциальности и тщательного управления отношениями с сообществом.

Связанные с венопункцией:

Хотя в целом это безопасно, венопункция может вызвать дискомфорт или незначительные реакции, такие как боль в месте прокола, синяк или иногда кровотечение. Участники получат инструкции по минимизации и управлению этими потенциальными эффектами.

Риски эффективности вакцины:

Одна доза оральной вакцины против холеры обеспечивает краткосрочную защиту от холеры, что требует второй дозы для долгосрочного иммунитета. Наша гипотеза заключается в том, что более длительные интервалы между дозами (3 месяца и 1 год) приведут к аналогичному долгосрочному иммунитету через 1 год после отложенной бустерной дозы, как и при стандартном интервале в 2 недели через 1 год после бустерной дозы; однако возможно, что защита от холеры может ослабнуть до введения 2-й дозы. Эти риски будут четко доведены до сведения участников, и любая новая информация об эффективности вакцины будет сообщаться по мере ее поступления.

Известные потенциальные преимущества Оральная вакцина против холеры Euvichol-S индуцирует защитный иммунный ответ против холеры. Таким образом, ожидается, что участники этого исследования, получившие вакцину, будут иметь более низкий риск заболевания холерой по сравнению с теми, кто не участвует в испытании и не получает иммунизацию. Кроме того, участники этого испытания получат вакцину до того, как она станет широко доступной в рамках государственных кампаний вакцинации. Этот ранний доступ к вакцине обеспечивает немедленную пользу в снижении риска заражения холерой. Кроме того, это исследование направлено на углубление понимания стратегий вакцинации против холеры, что потенциально может привести к более эффективным мерам общественного здравоохранения против холеры во всем мире.

Оценка потенциальных рисков и преимуществ

Испытание уравновешивает легкие и умеренные побочные эффекты, а также редкие, но серьезные риски аллергических реакций на оральную вакцину против холеры Euvichol-S с ожидаемой пользой от снижения риска холеры среди участников. Хотя существуют неопределенности относительно долговечности защиты, особенно между интервалами дозирования, исследование имеет решающее значение для оптимизации графиков вакцинации и улучшения глобальных стратегий профилактики холеры.

Цели и конечные точки Основная цель — оценить и сравнить иммунный ответ, в частности средний геометрический титр плазменных вибриоцидных антител (GMT), через две недели после второй дозы Euvichol-S при трех интервалах введения: 2 недели, 3 месяца и 1 год. Наши второстепенные цели расширяют это, оценивая сероконверсию, иммунный ответ в разных возрастных группах, отслеживая долгосрочные различия в GMT, оценивая заболеваемость холерой и документируя профиль безопасности вакцины при увеличенных интервалах введения. Кроме того, наши исследовательские цели включают анализ специфических антител плазмы к O-специфическому полисахариду (OSP) V. cholerae, циркулирующих плазмобластов, направляющихся в кишечник (суррогатный маркер мукозального иммунного ответа), а также величину и динамику ответа B-клеток памяти, чтобы получить всестороннее представление об иммуногенности вакцины в течение 18 месяцев.

Основная цель Оценить и сравнить иммунный ответ на Euvichol-S, измеренный по среднему геометрическому титру (GMT) плазменных вибриоцидных антител через две недели после второй дозы вакцины, при разных интервалах введения у участников в возрасте от 1 года и старше.

Гипотезы:

Иммунный ответ на интервал введения Euvichol-S в три месяца или двенадцать месяцев не уступает рекомендованному интервалу в две недели у участников в возрасте от 1 года и старше через две недели после второй дозы.

Эта не меньшая эффективность сохраняется в конкретных возрастных группах: у детей младшего возраста (1–4 года), детей старшего возраста (5–14 лет) и взрослых (15 лет и старше), что измеряется через 6, 12 и 18 месяцев после включения в исследование.

Второстепенные цели Сравнить средний геометрический титр (GMT) плазменных вибриоцидных антител при разных интервалах введения в конкретных возрастных группах.

Оценить сероконверсию вибриоцидных антител в зависимости от интервалов введения среди всех участников и в каждой возрастной группе.

Отслеживать и документировать изменения GMT вибриоцидных антител в течение 18-месячного периода наблюдения, сравнивая между группами с разными интервалами введения и внутри возрастных групп.

Оценить и сравнить заболеваемость холерой в течение 18-месячного периода наблюдения, уделяя особое внимание связи с возрастными группами и интервалами введения.

Оценить и описать профиль безопасности и переносимости увеличенных интервалов введения Euvichol-S.

Исследовательские цели Оценить и сравнить следующие показатели a) среди всех участников исследования и b) в каждой возрастной группе: Ответы IgA и IgG к анти-O-специфическому полисахариду (OSP) в плазме в течение 18-месячного периода наблюдения

Циркулирующие плазмобласты, направляющиеся в кишечник и специфичные к OSP, на исходном уровне и через 5 дней после каждой дозы вакцины в подкогорте детей до 15 лет Циркулирующие B-клетки памяти, специфичные к OSP, на исходном уровне и через 14 дней после бустерных доз после каждой дозы вакцины в подкогорте детей до 15 лет Оценить и сравнить сохранение иммунного ответа плазменных анти-OSP и вибриоцидных антител в течение 18-месячного периода наблюдения по возрастным группам и интервалам введения.

Сравнение заболеваемости холерой: Это включает сравнение заболеваемости холерой в течение 18 месяцев в разных возрастных группах и при разных интервалах введения. Это прямая мера эффективности вакцины в предотвращении заболевания в реальных условиях.

Оценка профиля безопасности: Исследователи будут регистрировать и анализировать нежелательные явления в течение 18 месяцев с момента первоначальной вакцинации до окончательного наблюдения, чтобы оценить безопасность вакцины при разных графиках введения.