Forsøg med forlængede doseringsintervaller for oral kolera-vaccine, Kenya

Studiets Begrundelse Mellem oktober 2022 og februar 2024 har Kenya oplevet et choleraudbrud med over 10.000 rapporterede tilfælde og 166 dødsfald på tværs af 23 amter. Alarmerende nok udgør børn under 10 år en tredjedel af de dokumenterede tilfælde, hvilket indikerer deres øgede sårbarhed over for sygdommen. I februar 2023 vaccinerede Kenya mere end 2,2 millioner mennesker med en enkelt dosis oral cholera-vaccine (OCV). Denne reaktive kampagne alene har dog vist sig utilstrækkelig til at kontrollere udbruddet.

For at adressere endemisk cholera og forhindre fremtidige udbrud har Kenyas sundhedsministerium ansøgt Gavi, Vaccine Alliance, om at modtage OCV til en forebyggende vaccinationskampagne i 2025 til 2028. Baseret på nylig hotspot-kortlægning ledet af partnere i vores konsortium planlægger regeringen at gennemføre massevaccinationskampagner i 94 hotspot-underamter, der vil nå 19 millioner individer. Denne kampagne vil markere den første nationale forebyggende kampagne med OCV i Østafrika. Indsigterne vil gavne ikke kun Kenya, men også nabolande, der oplever choleraudbrud.

Studier, der evaluerer den relative effekt af kampagner, der anvender to doser med forlængede intervaller, er begrænsede. Derudover har tidligere studier, der vurderer forlængede doseringsintervaller, ikke sammenlignet holdbarhed og immunogenicitet inden for specifikke aldersgrupper, og de har heller ikke konsekvent inkluderet forlængede opfølgningsperioder. Givet børns specifikke sårbarhed rangerer Global Task Force for Cholera Control forskning i optimale cholera-vaccinationsskemaer for børn fra et til fem år som den højeste prioritet i Cholera Roadmap Research Agenda.

Vaccination med OCV er en bevist, effektiv strategi til at forhindre choleraudbrud. Det nuværende fabrikantanbefalede doseringsregime er dog udfordrende at implementere programmatisk og giver kun kortvarig beskyttelse, især hos småbørn, den mest sårbare befolkningsgruppe. Dette studie sigter mod at adressere dette hul ved at generere beviser for immunogeniciteten og immunitetens holdbarhed på tværs af forskellige doseringsskemaer. Ved at evaluere immunresponset, især hos børn, vil denne prøve give afgørende data til at informere om optimale doseringsstrategier. Resultaterne vil støtte det kenyanske sundhedsministerium i at forbedre effekten af forebyggende OCV-kampagner og forbedre langsigtede cholera-kontrolindsatser i endemiske regioner.

Risici og Fordele

Kendte Potentielle Risici

Forbundet med oral vaccineadministration:

Milde til moderate bivirkninger, såsom gastrointestinal ubehag, kvalme eller diarré, kan forekomme.

Alvorlige allergiske reaktioner, selvom sjældne, er en mulighed og vil blive overvåget.

Adfærdsændring:

Selvom litteraturen om forebyggende adfærd antyder, at det er meget usandsynligt, er det teoretisk muligt, at deltagere kan ændre deres risikoadfærd i antagelse om, at de er beskyttet efter vaccination. De vil blive rådgivet til at fortsætte med at følge cholera-forebyggende forholdsregler.

Specifikke Risici fra Euvichol-S Vaccine:

Euvichol-S er generelt veltolereret. I fase 3 klinisk prøve rapporterede 151 (<10%) af 1.595 deltagere, der modtog produktet, en eller anden bivirkning. De mest almindelige bivirkninger efter vaccination var feber (3,6%) og nasofaryngitis (2,2%).

De specifikke risici forbundet med forskellige doseringsintervaller af Euvichol-S er under undersøgelse. Deltagere vil blive informeret om eventuelle kendte risici relateret til vaccinen.

Samfundsopfattelser:

Deltagelse i vaccinestudiet kan påvirke samfundets opfattelse af deltageren. Der vil blive gjort en indsats for at opretholde fortrolighed og håndtere samfundsrelationer omhyggeligt.

Forbundet med Venepunktur:

Mens det generelt er sikkert, kan venepunktur resultere i ubehag eller mindre reaktioner såsom smerter på punkteringsstedet, blå mærker eller lejlighedsvis blødning. Deltagere vil modtage instruktioner til at minimere og håndtere disse potentielle effekter.

Vaccineeffektivitetsrisici:

En dosis oral cholera-vaccine giver kortvarig beskyttelse mod cholera, hvilket nødvendiggør en anden dosis for længerevarende immunitet. Vores hypotese er, at længere intervaller mellem doser (3 måneder og 1 år) vil resultere i lignende langsigtet immunitet 1 år efter den forsinkede boosterdosis som med det standard 2-ugers doseringsinterval 1 år efter boosterdosen; det er dog muligt, at beskyttelsen mod cholera kan aftage før den 2. dosis. Disse risici vil blive tydeligt kommunikeret til deltagerne, og enhver ny information vedrørende vaccineeffektivitet vil blive kommunikeret, når den bliver tilgængelig.

Kendte Potentielle Fordele Euvichol-S oral cholera-vaccine inducerer en beskyttende immunrespons mod cholera. Derfor forventes det, at deltagere i dette studie, der modtager vaccinen, har en lavere risiko for cholera sammenlignet med dem, der ikke er tilmeldt forsøget og ikke modtager immunisering. Derudover vil deltagere i denne prøve modtage vaccinen, før den bliver bredt tilgængelig gennem regeringens vaccinationskampagner. Denne tidlige adgang til vaccinen giver en umiddelbar fordel i form af at reducere deres risiko for cholera-infektion. Ydermere sigter dette studie mod at forbedre forståelsen af cholera-vaccinationsstrategier, hvilket potentielt kan føre til mere effektive folkesundhedsinterventioner mod cholera globalt.

Vurdering af Potentielle Risici og Fordele

Prøven afbalancerer de milde til moderate bivirkninger og de sjældne, men alvorlige risici for allergiske reaktioner fra Euvichol-S oral cholera-vaccine mod den forventede fordel af reduceret cholerarisiko blandt deltagerne. Mens der er usikkerheder vedrørende beskyttelsens levetid, især mellem doseringsintervaller, er studiet afgørende for at optimere vaccinationsskemaer og forbedre globale cholera-forebyggelsesstrategier.

Mål og Endepunkter Det primære mål er at vurdere og sammenligne immunresponset, specifikt plasma vibriocidal GMT, to uger efter anden dosis Euvichol-S, på tværs af tre doseringsintervaller: 2 uger, 3 måneder og 1 år. Vores sekundære mål udvider dette ved at evaluere serokonvertering, immunrespons inden for forskellige aldersgrupper, overvåge langsigtede GMT-forskelle, vurdere cholera-incidens og dokumentere vaccinens sikkerhedsprofil over forlængede doseringsintervaller. Derudover inkluderer vores eksplorative mål at analysere V. cholerae O-specifikt polysaccharid (OSP)-specifikt plasma-antistof, cirkulerende tarm-homing plasmablasts (en surrogatmarkør for den mucosale immunrespons) og hukommelses-B-celle-responsets størrelse og dynamik for at opnå omfattende indsigter i vaccinens immunogenicitet over 18 måneder.

Primært Mål At vurdere og sammenligne immunresponset til Euvichol-S, målt ved plasma vibriocidal geometrisk middelværdi (GMT) to uger efter den anden vaccinedosis, på tværs af forskellige doseringsintervaller hos deltagere i alderen 1 år og derover.

Hypoteser:

Immunresponset til et tre-måneders eller tolv-måneders doseringsinterval af Euvichol-S er ikke-underlegen for det anbefalede to-ugers interval hos deltagere i alderen 1 år og derover to uger efter den anden dosis.

Denne ikke-underlegenhed fortsætter inden for specifikke aldersgrupper: småbørn (1-4 år), ældre børn (5-14 år) og voksne (15+ år), målt 6 måneder, 12 måneder og 18 måneder efter tilmelding.

Sekundære Mål At sammenligne plasma vibriocidal GMT på tværs af forskellige doseringsintervaller inden for specifikke aldersgrupper.

At evaluere vibriocidal antistof serokonvertering i forhold til doseringsintervaller blandt alle deltagere og inden for hver aldersgruppe.

At overvåge og dokumentere ændringerne i vibriocidal GMT over en 18-måneders opfølgningsperiode, sammenlignet mellem doseringsintervalgrupper og inden for aldersgrupper.

At vurdere og sammenligne incidensen af cholerasygdom over en 18-måneders opfølgningsperiode, med fokus på sammenhængen med aldersgrupper og doseringsintervaller.

At evaluere og beskrive sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for forlængede doseringsintervaller af Euvichol-S.

Eksplorative Mål Vurdere og sammenligne følgende målinger a) blandt alle studiedeltagere og b) inden for hver aldersgruppe: Anti-O-specifikt polysaccharid (OSP) IgA og IgG-respons i plasma over en 18-måneders opfølgningsperiode

Cirkulerende tarm-homing anti-OSP plasmablasts ved baseline og 5 dage efter hver dosis vaccine i en underkohorte af børn under 15 år Cirkulerende anti-OSP hukommelses-B-celler ved baseline og 14 dage efter boosterdoser efter hver dosis vaccine i en underkohorte af børn under 15 år Vurdere og sammenligne persistensen af plasma anti-OSP og vibriocidal immunrespons over en 18-måneders opfølgningsperiode efter aldersgruppe og doseringsinterval.

Cholera Sygdom Incidens Sammenligning: Dette involverer at sammenligne incidensen af cholera over 18 måneder på tværs af forskellige aldersgrupper og doseringsintervaller. Det er et direkte mål for vaccinens effektivitet i at forhindre sygdommen i den virkelige verden.

Sikkerhedsprofil Vurdering: Undersøgere vil registrere og analysere bivirkninger, der spænder over 18 måneder fra den indledende vaccination til den endelige opfølgning, for at vurdere vaccinens sikkerhed over forskellige doseringsskemaer.