Utökade doseringsintervallstudie för oral kolera-vaccin, Kenya

Studiens rational Mellan oktober 2022 och februari 2024 har Kenya upplevt ett kolera-utbrott med över 10 000 rapporterade fall och 166 dödsfall i 23 län. Alarmerande nog utgör barn under 10 års ålder en tredjedel av de dokumenterade fallen, vilket indikerar deras ökade sårbarhet för sjukdomen. I februari 2023 vaccinerade Kenya mer än 2,2 miljoner människor med en enda dos av oral kolera-vaccin (OCV). Men denna reaktiva kampanj har ensam visat sig otillräcklig för att kontrollera utbrottet.

För att hantera endemisk kolera och förhindra framtida utbrott har Kenyas hälsoministerium ansökt till Gavi, Vaccine Alliance, för att få OCV för en förebyggande vaccinationskampanj från 2025 till 2028. Baserat på nyligen genomförd hotspot-kartläggning ledd av partners i vårt konsortium planerar regeringen att genomföra massvaccinationskampanjer i 94 hotspot-underlän, och nå 19 miljoner individer. Denna kampanj kommer att vara den första nationella förebyggande kampanjen med OCV i Östafrika. Insikterna som erhålls kommer att gynna inte bara Kenya utan även grannländer som upplever kolera-utbrott.

Studier som utvärderar den relativa effekten av kampanjer som använder två doser med utökade intervall är begränsade. Dessutom har tidigare studier som bedömt utökade dosintervall inte jämfört hållbarhet och immunogenicitet inom specifika åldersgrupper, och de har inte konsekvent inkluderat utökade uppföljningsperioder. Med tanke på barns specifika sårbarhet rankar Global Task Force for Cholera Control forskning om optimala kolera-vaccinscheman för barn ett till fem år som högsta prioritet i Cholera Roadmap Research Agenda.

Vaccination med OCV är en beprövad, effektiv strategi för att förhindra kolera-utbrott. Men det nuvarande tillverkarens rekommenderade doseringsschema är utmanande att implementera programmatiskt och erbjuder endast kortvarigt skydd, särskilt hos små barn, den mest sårbara befolkningen. Denna studie syftar till att adressera denna lucka genom att generera bevis om immunogeniciteten och immunitetens hållbarhet över olika doseringsscheman. Genom att utvärdera immunresponsen, särskilt hos barn, kommer detta försök att tillhandahålla kritiska data för att informera optimala doseringsstrategier. Resultaten kommer att stödja Kenyas hälsoministerium i att förbättra effekten av förebyggande OCV-kampanjer och förbättra långsiktiga kolera-kontrollinsatser i endemiska regioner.

Risker och Fördelar

Kända potentiella risker

Associerade med oral vaccinadministration:

Lätta till måttliga biverkningar, såsom gastrointestinalt obehag, illamående eller diarré, kan förekomma.

Allvarliga allergiska reaktioner, även om sällsynta, är en möjlighet och kommer att övervakas.

Beteendeförändring:

Trots att litteraturen om förebyggande beteenden tyder på att det är mycket osannolikt, är det teoretiskt möjligt att deltagare kan ändra sina riskbeteenden under antagandet att de är skyddade efter vaccination. De kommer att rådas att fortsätta följa kolera-förebyggande åtgärder.

Specifika risker från Euvichol-S-vaccinet:

Euvichol-S är generellt väl tolererat. I fas 3-kliniska försöket rapporterade 151 av 1 595 deltagare som fick produkten någon biverkning (<10%). De vanligaste biverkningarna efter vaccination var feber (3,6%) och nasofaryngit (2,2%).

De specifika riskerna associerade med olika dosintervall av Euvichol-S är under studier. Deltagare kommer att informeras om alla kända risker relaterade till vaccinet.

Samhällsuppfattningar:

Deltagande i vaccinförsöket kan påverka samhällets uppfattningar gentemot deltagaren. Ansträngningar kommer att göras för att upprätthålla konfidentialitet och hantera samhällsrelationer noggrant.

Associerat med venpunktion:

Även om generellt säkert, kan venpunktion resultera i obehag eller mindre reaktioner såsom smärta vid stickstället, blåmärken eller tillfällig blödning. Deltagare kommer att få instruktioner för att minimera och hantera dessa potentiella effekter.

Vaccineffektivitetsrisker:

En dos av oral kolera-vaccin erbjuder kortvarigt skydd mot kolera, vilket kräver en andra dos för långsiktig immunitet. Vår hypotes är att längre intervall mellan doser (3 månader och 1 år) kommer att resultera i liknande långsiktig immunitet 1 år efter den fördröjda boosterdosen som med standard 2-veckors dosintervall 1 år efter boosterdosen; dock är det möjligt att skyddet mot kolera kan minska före den 2:a dosen. Dessa risker kommer att kommuniceras tydligt till deltagarna, och all ny information angående vaccineffektivitet kommer att kommuniceras när den blir tillgänglig.

Kända potentiella fördelar Euvichol-S oral kolera-vaccin inducerar ett skyddande immunsvar mot kolera. Därmed förväntas deltagare i denna studie som får vaccinet ha en lägre risk för kolera jämfört med de som inte är inskrivna i försöket och inte får immunisering. Dessutom kommer deltagare i detta försök att få vaccinet innan det blir allmänt tillgängligt genom statliga vaccinationskampanjer. Denna tidiga tillgång till vaccinet ger en omedelbar fördel i att minska deras risk för kolerainfektion. Vidare syftar denna studie till att förbättra förståelsen av kolera-vaccinationsstrategier, vilket potentiellt kan leda till mer effektiva folkhälsointerventioner mot kolera globalt.

Bedömning av potentiella risker och fördelar

Försöket balanserar de lätta till måttliga biverkningarna och de sällsynta men allvarliga riskerna för allergiska reaktioner från Euvichol-S oral kolera-vaccin mot den förväntade fördelen av minskad kolerarisk bland deltagarna. Även om det finns osäkerheter angående skyddets varaktighet, särskilt mellan dosintervall, är studien kritisk för att optimera vaccinationsscheman och förbättra globala kolera-förebyggande strategier.

Mål och slutpunkter Det primära målet är att bedöma och jämföra immunsvaret, specifikt plasma vibriocidal GMT, två veckor efter andra dosen av Euvichol-S, över tre dosintervall: 2 veckor, 3 månader och 1 år. Våra sekundära mål utvidgar detta genom att utvärdera serokonversion, immunsvar inom olika åldersgrupper, övervaka långsiktiga GMT-skillnader, bedöma koleraincidens och dokumentera vaccinets säkerhetsprofil över utökade dosintervall. Dessutom inkluderar våra explorativa mål att analysera V. cholerae O-specifikt polysackarid (OSP)-specifikt plasmaantikropp, cirkulerande tarm-homing plasmablasts (en surrogatmarkör för det mucosala immunsvaret), och minnes-B-cellsresponsens magnitud och dynamik, för att få omfattande insikter i vaccinets immunogenicitet över 18 månader.

Primärt mål Att bedöma och jämföra immunsvaret på Euvichol-S, mätt med plasma vibriocidal geometriskt medeltiter (GMT) två veckor efter den andra vaccindosen, över olika dosintervall hos deltagare från 1 års ålder och uppåt.

Hypoteser:

Immunsvaret på ett tre-månaders eller tolv-månaders dosintervall av Euvichol-S är icke-underläget det rekommenderade två-veckors intervallet hos deltagare från 1 års ålder och uppåt två veckor efter den andra dosen.

Denna icke-underlägenhet kvarstår inom specifika åldersgrupper: små barn (1-4 år), äldre barn (5-14 år) och vuxna (15+ år), som mätts vid 6 månader, 12 månader och 18 månader efter inskrivning.

Sekundära mål Att jämföra plasma vibriocidal GMT över olika dosintervall inom specifika åldersgrupper.

Att utvärdera vibriocidal antikroppsserokonversion i relation till dosintervall bland alla deltagare och inom varje åldersgrupp.

Att övervaka och dokumentera förändringar i vibriocidal GMT över en 18-månaders uppföljningsperiod, jämföra mellan dosintervallgrupper och inom åldersgrupper.

Att bedöma och jämföra incidensen av kolerasjukdom över en 18-månaders uppföljning, med fokus på associationen med åldersgrupper och dosintervall.

Att utvärdera och beskriva säkerhets- och toleransprofilen för utökade dosintervall av Euvichol-S.

Explorativa mål Bedöma och jämföra följande mått a) bland alla studie-deltagare och b) inom varje åldersgrupp: Anti-O-specifikt polysackarid (OSP) IgA- och IgG-svar i plasma över en 18-månaders uppföljningsperiod

Cirkulerande tarm-homing anti-OSP plasmablasts vid baslinje och 5 dagar efter varje vaccindos i en subkohort av barn under 15 år Cirkulerande anti-OSP minnes-B-celler vid baslinje och 14 dagar efter booster-doser efter varje vaccindos i en subkohort av barn under 15 år Bedöma och jämföra persistensen av plasma anti-OSP och vibriocidal immunsvar över en 18-månaders uppföljningsperiod efter åldersgrupp och dosintervall.

Koleraincidensjämförelse: Detta innebär att jämföra incidensen av kolera över 18 månader över olika åldersgrupper och dosintervall. Det är en direkt mätning av vaccinets effektivitet i att förhindra sjukdomen i verklig miljö.

Säkerhetsprofilbedömning: Utredare kommer att registrera och analysera biverkningar, som sträcker sig över 18 månader från den initiala vaccinationen till den slutliga uppföljningen, för att bedöma vaccinets säkerhet över olika doseringsscheman.