Studie prodloužených dávkovacích intervalů pro perorální vakcínu proti choleře, Keňa

Odůvodnění studie Mezi říjnem 2022 a únorem 2024 zažila Keňa epidemii cholery s více než 10 000 hlášenými případy a 166 úmrtími ve 23 okresech. Alarmující je, že děti mladší 10 let tvoří jednu třetinu zdokumentovaných případů, což naznačuje jejich zvýšenou zranitelnost vůči této nemoci. V únoru 2023 Keňa naočkovala více než 2,2 milionu lidí jednou dávkou orální vakcíny proti choleře (OCV). Tato reaktivní kampaň se však ukázala jako nedostatečná k zvládnutí epidemie.

K řešení endemické cholery a prevenci budoucích epidemií podala keňské ministerstvo zdravotnictví (MoH) žádost organizaci Gavi, Vaccine Alliance, o získání OCV pro preventivní očkovací kampaň v letech 2025 až 2028. Na základě nedávného mapování ohnisek, které vedli partneři našeho konsorcia, plánuje vláda provést masové očkovací kampaně v 94 subokresech s ohniskem, čímž dosáhne 19 milionů jedinců. Tato kampaň bude první národní preventivní kampaní OCV ve východní Africe. Získané poznatky budou prospěšné nejen pro Keňu, ale i pro sousední země, které zažívají epidemie cholery.

Studií hodnotících relativní dopad kampaní využívajících dvě dávky s prodlouženými intervaly je omezené množství. Navíc předchozí studie hodnotící prodloužené intervaly mezi dávkami nesrovnávaly odolnost a imunogenicitu v rámci specifických věkových skupin, ani ne vždy zahrnovaly prodloužená období sledování. Vzhledem k specifické zranitelnosti dětí řadí Globální pracovní skupina pro kontrolu cholery výzkum optimálních schémat očkování proti choleře pro děti od jednoho do pěti let jako nejvyšší prioritu v agendě výzkumu Cestovní mapy pro choleru.

Očkování OCV je osvědčenou, účinnou strategií k prevenci epidemií cholery. Současné dávkovací schéma doporučené výrobcem je však programově náročné na implementaci a poskytuje pouze krátkodobou ochranu, zejména u malých dětí, nejzranitelnější populace. Tato studie si klade za cíl zaplnit tuto mezeru tím, že získá důkazy o imunogenicitě a trvanlivosti imunity u různých dávkovacích schémat. Hodnocením imunitní odpovědi, zejména u dětí, poskytne tato studie klíčová data pro informování o optimálních dávkovacích strategiích. Zjištění podpoří keňské ministerstvo zdravotnictví ve zvyšování dopadu preventivních kampaní OCV a zlepšování dlouhodobých snah o kontrolu cholery v endemických oblastech.

Rizika a přínosy

Známá potenciální rizika

Související s podáním orální vakcíny:

Může dojít k mírným až středně závažným vedlejším účinkům, jako je gastrointestinální diskomfort, nevolnost nebo průjem.

Závažné alergické reakce, i když vzácné, jsou možností a budou sledovány.

Změna chování:

Ačkoli literatura o preventivním chování naznačuje, že je to velmi nepravděpodobné, teoreticky je možné, že účastníci mohou změnit své rizikové chování v domnění, že jsou po očkování chráněni. Bude jim doporučeno, aby nadále dodržovali preventivní opatření proti choleře.

Specifická rizika vakcíny Euvichol-S:

Euvichol-S je obecně dobře snášen. Ve fázi 3 klinického hodnocení z 1 595 účastníků, kteří produkt obdrželi, 151 (<10%) nahlásilo jakýkoli nežádoucí účinek. Nejčastějšími nežádoucími účinky po očkování byla pyrexie (3,6%) a nazofaryngitida (2,2%).

Specifická rizika spojená s různými intervaly mezi dávkami Euvichol-S jsou předmětem studie. Účastníci budou informováni o všech známých rizicích souvisejících s vakcínou.

Vnímání komunity:

Účast ve zkoušce vakcíny může ovlivnit vnímání účastníka komunitou. Budou vynaloženy úsilí na zachování důvěrnosti a pečlivé řízení vztahů s komunitou.

Související s venepunkcí:

Ačkoli je obecně bezpečná, venepunkce může způsobit diskomfort nebo drobné reakce, jako je bolest v místě vpichu, modřiny nebo občasné krvácení. Účastníci obdrží pokyny, jak tyto potenciální účinky minimalizovat a zvládnout.

Rizika účinnosti vakcíny:

Jedna dávka orální vakcíny proti choleře poskytuje krátkodobou ochranu proti choleře, což vyžaduje druhou dávku pro dlouhodobější imunitu. Naše hypotéza je, že delší intervaly mezi dávkami (3 měsíce a 1 rok) povedou k podobné dlouhodobé imunitě 1 rok po odložené posilující dávce jako u standardního intervalu 2 týdnů 1 rok po posilující dávce; je však možné, že ochrana proti choleře může zeslábnout před podáním 2. dávky. Tato rizika budou účastníkům jasně sdělena a jakékoli nové informace týkající se účinnosti vakcíny budou sděleny, jakmile budou k dispozici.

Známé potenciální přínosy Orální vakcína proti choleře Euvichol-S vyvolává ochrannou imunitní odpověď proti choleře. Očekává se tedy, že účastníci této studie, kteří vakcínu obdrží, budou mít nižší riziko cholery ve srovnání s těmi, kteří do studie nejsou zařazeni a nejsou imunizováni. Navíc účastníci této studie obdrží vakcínu dříve, než bude široce dostupná prostřednictvím vládních očkovacích kampaní. Tento časný přístup k vakcíně poskytuje okamžitý přínos ve snížení rizika infekce cholerou. Dále si tato studie klade za cíl zlepšit porozumění strategiím očkování proti choleře, což by mohlo vést k účinnějším veřejnězdravotním intervencím proti choleře celosvětově.

Posouzení potenciálních rizik a přínosů

Studie vyvažuje mírné až středně závažné vedlejší účinky a vzácná, ale závažná rizika alergických reakcí na orální vakcínu proti choleře Euvichol-S proti očekávanému přínosu sníženého rizika cholery mezi účastníky. Ačkoli existují nejistoty ohledně dlouhověkosti ochrany, zejména mezi intervaly dávkování, je tato studie klíčová pro optimalizaci očkovacích schémat a zlepšení globálních strategií prevence cholery.

Cíle a koncové body Primárním cílem je posoudit a porovnat imunitní odpověď, konkrétně geometrický střední titr (GMT) vibriocidní aktivity v plazmě, dva týdny po druhé dávce Euvichol-S, u tří intervalů dávkování: 2 týdny, 3 měsíce a 1 rok. Naše sekundární cíle to rozšiřují hodnocením sérokonverze, imunitní odpovědi v různých věkových skupinách, sledováním dlouhodobých rozdílů GMT, posouzením incidence cholery a dokumentací bezpečnostního profilu vakcíny při prodloužených dávkovacích intervalech. Navíc naše exploratorní cíle zahrnují analýzu V. cholerae O-specifického polysacharidu (OSP)-specifické protilátky v plazmě, cirkulujících plazmablastů směřujících do střeva (náhradní marker pro slizniční imunitní odpověď) a velikosti a dynamiky odpovědi paměťových B buněk, abychom získali komplexní vhled do imunogenicity vakcíny po dobu 18 měsíců.

Primární cíl Posoudit a porovnat imunitní odpověď na Euvichol-S, měřenou geometrickým středním titrem (GMT) vibriocidní aktivity v plazmě dva týdny po druhé dávce vakcíny, u různých intervalů dávkování u účastníků ve věku 1 roku a starších.

Hypotézy:

Imunitní odpověď na tříměsíční nebo dvanáctiměsíční interval dávkování Euvichol-S je u účastníků ve věku 1 roku a starších dva týdny po druhé dávce nehorší než u doporučeného dvoutýdenního intervalu.

Tato nehorší kvalita přetrvává v rámci specifických věkových skupin: malé děti (1-4 roky), starší děti (5-14 let) a dospělí (15+ let), měřeno 6, 12 a 18 měsíců po zařazení.

Sekundární cíle Porovnat GMT vibriocidní aktivity v plazmě u různých intervalů dávkování v rámci specifických věkových skupin.

Vyhodnotit sérokonverzi vibriocidních protilátek ve vztahu k intervalům dávkování mezi všemi účastníky a v rámci každé věkové skupiny.

Sledovat a dokumentovat změny GMT vibriocidní aktivity během 18měsíčního období sledování, srovnávat mezi skupinami s různými intervaly dávkování a v rámci věkových skupin.

Posoudit a porovnat incidenci onemocnění cholerou během 18měsíčního sledování, se zaměřením na souvislost s věkovými skupinami a intervaly dávkování.

Vyhodnotit a popsat bezpečnostní a toleranční profil prodloužených intervalů dávkování Euvichol-S.

Exploratorní cíle Posoudit a porovnat následující měření a) mezi všemi účastníky studie a b) v rámci každé věkové skupiny: Anti-O-specifické polysacharidové (OSP) IgA a IgG odpovědi v plazmě během 18měsíčního období sledování

Cirkulující plazmablasty směřující do střeva s anti-OSP aktivitou výchozí a 5 dní po každé dávce vakcíny v subkohortě dětí mladších 15 let Cirkulující paměťové B buňky s anti-OSP aktivitou výchozí a 14 dní po posilujících dávkách po každé dávce vakcíny v subkohortě dětí mladších 15 let Posoudit a porovnat perzistenci plazmatické anti-OSP a vibriocidní imunitní odpovědi během 18měsíčního období sledování podle věkové skupiny a intervalu dávkování.

Porovnání incidence onemocnění cholerou: To zahrnuje porovnání incidence cholery po dobu 18 měsíců napříč různými věkovými skupinami a intervaly dávkování. Je to přímé měření účinnosti vakcíny v prevenci onemocnění v reálném prostředí.

Posouzení bezpečnostního profilu: Výzkumníci budou zaznamenávat a analyzovat nežádoucí účinky, které se vyskytnou během 18 měsíců od počátečního očkování do posledního sledování, aby posoudili bezpečnost vakcíny při různých dávkovacích schématech.