Studie zu verlängerten Dosierungsintervallen für oralen Cholera-Impfstoff, Kenia

Studienbegründung: Zwischen Oktober 2022 und Februar 2024 hat Kenia einen Cholera-Ausbruch mit über 10.000 gemeldeten Fällen und 166 Todesfällen in 23 Bezirken erlebt. Besorgniserregend ist, dass Kinder unter 10 Jahren ein Drittel der dokumentierten Fälle ausmachen, was auf ihre erhöhte Anfälligkeit für die Krankheit hinweist. Im Februar 2023 impfte Kenia mehr als 2,2 Millionen Menschen mit einer Einzeldosis des oralen Cholera-Impfstoffs (OCV). Diese reaktive Kampagne allein hat sich jedoch als unzureichend erwiesen, um den Ausbruch zu kontrollieren.

Um der endemischen Cholera entgegenzuwirken und künftige Ausbrüche zu verhindern, hat das kenianische Gesundheitsministerium bei Gavi, der Impfallianz, einen Antrag auf OCV für eine präventive Impfkampagne von 2025 bis 2028 gestellt. Basierend auf einer kürzlich von Partnern unseres Konsortiums durchgeführten Hotspot-Kartierung plant die Regierung, Massenimpfkampagnen in 94 Hotspot-Unterbezirken durchzuführen und damit 19 Millionen Menschen zu erreichen. Diese Kampagne wird die erste nationale präventive OCV-Kampagne in Ostafrika markieren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur Kenia, sondern auch Nachbarländern mit Cholera-Ausbrüchen zugutekommen.

Studien, die die relative Wirkung von Kampagnen mit zwei Dosen und längeren Intervallen bewerten, sind begrenzt. Darüber hinaus haben frühere Studien, die erweiterte Dosierungsintervalle untersucht haben, weder die Dauerhaftigkeit und Immunogenität innerhalb spezifischer Altersgruppen verglichen noch konsequent erweiterte Nachbeobachtungszeiträume einbezogen. Angesichts der spezifischen Anfälligkeit von Kindern stuft die Globale Taskforce für Cholera-Kontrolle die Forschung zu optimalen Cholera-Impfplänen für Kinder im Alter von ein bis fünf Jahren als höchste Priorität in der Cholera-Roadmap-Forschungsagenda ein.

Die Impfung mit OCV ist eine bewährte, wirksame Strategie zur Prävention von Cholera-Ausbrüchen. Das derzeit vom Hersteller empfohlene Dosierungsschema ist jedoch programmatisch schwer umzusetzen und bietet nur kurzfristigen Schutz, insbesondere bei Kleinkindern, der am stärksten gefährdeten Bevölkerungsgruppe. Diese Studie zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem sie Evidenz zur Immunogenität und Dauerhaftigkeit der Immunität bei verschiedenen Dosierungsschemata generiert. Durch die Bewertung der Immunantwort, insbesondere bei Kindern, wird diese Studie kritische Daten liefern, um optimale Dosierungsstrategien zu informieren. Die Ergebnisse werden das kenianische Gesundheitsministerium dabei unterstützen, die Wirkung präventiver OCV-Kampagnen zu verbessern und langfristige Cholera-Kontrollbemühungen in endemischen Regionen zu optimieren.

Risiken und Nutzen

Bekannte potenzielle Risiken

Im Zusammenhang mit der oralen Impfstoffverabreichung:

Leichte bis moderate Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit oder Durchfall können auftreten.

Schwere allergische Reaktionen, obwohl selten, sind möglich und werden überwacht.

Verhaltensänderung:

Obwohl die Literatur zu präventivem Verhalten nahelegt, dass es höchst unwahrscheinlich ist, ist es theoretisch möglich, dass Teilnehmer ihr Risikoverhalten ändern könnten, in der Annahme, nach der Impfung geschützt zu sein. Sie werden angewiesen, weiterhin Cholera-Präventionsmaßnahmen zu befolgen.

Spezifische Risiken des Euvichol-S-Impfstoffs:

Euvichol-S wird im Allgemeinen gut vertragen. In der klinischen Phase-3-Studie berichteten 151 von 1.595 Teilnehmern, die das Produkt erhielten (<10%), über irgendeine unerwünschte Ereignis. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse nach der Impfung waren Fieber (3,6%) und Nasopharyngitis (2,2%).

Die spezifischen Risiken im Zusammenhang mit verschiedenen Dosierungsintervallen von Euvichol-S werden untersucht. Teilnehmer werden über alle bekannten Risiken im Zusammenhang mit dem Impfstoff informiert.

Wahrnehmung in der Gemeinschaft:

Die Teilnahme an der Impfstoffstudie könnte die Wahrnehmung der Gemeinschaft gegenüber dem Teilnehmer beeinflussen. Es werden Anstrengungen unternommen, um Vertraulichkeit zu wahren und Gemeinschaftsbeziehungen sorgfältig zu managen.

Im Zusammenhang mit Venenpunktion:

Obwohl im Allgemeinen sicher, kann eine Venenpunktion zu Beschwerden oder leichten Reaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle, Blutergüssen oder gelegentlichen Blutungen führen. Teilnehmer erhalten Anweisungen, um diese potenziellen Auswirkungen zu minimieren und zu handhaben.

Risiken der Impfstoffwirksamkeit:

Eine Dosis des oralen Cholera-Impfstoffs bietet kurzfristigen Schutz gegen Cholera, was eine zweite Dosis für eine längerfristige Immunität erforderlich macht. Unsere Hypothese ist, dass längere Intervalle zwischen den Dosen (3 Monate und 1 Jahr) zu einer ähnlichen langfristigen Immunität 1 Jahr nach der verzögerten Auffrischungsdosis führen wie beim Standardintervall von 2 Wochen 1 Jahr nach der Auffrischungsdosis; es ist jedoch möglich, dass der Schutz gegen Cholera vor der 2. Dosis abnimmt. Diese Risiken werden den Teilnehmern klar kommuniziert, und alle neuen Informationen zur Impfstoffwirksamkeit werden bei Verfügbarkeit mitgeteilt.

Bekannte potenzielle Nutzen: Der orale Cholera-Impfstoff Euvichol-S induziert eine schützende Immunantwort gegen Cholera. Daher wird erwartet, dass Teilnehmer dieser Studie, die den Impfstoff erhalten, im Vergleich zu Personen, die nicht an der Studie teilnehmen und keine Immunisierung erhalten, ein geringeres Cholera-Risiko haben. Darüber hinaus erhalten Teilnehmer dieser Studie den Impfstoff, bevor er durch staatliche Impfkampagnen allgemein verfügbar wird. Dieser frühzeitige Zugang zum Impfstoff bietet einen unmittelbaren Nutzen bei der Verringerung ihres Cholera-Infektionsrisikos. Darüber hinaus zielt diese Studie darauf ab, das Verständnis von Cholera-Impfstrategien zu verbessern, was möglicherweise zu wirksameren öffentlichen Gesundheitsmaßnahmen gegen Cholera weltweit führt.

Bewertung potenzieller Risiken und Nutzen

Die Studie wägt die leichten bis moderaten Nebenwirkungen und die seltenen, aber schweren Risiken allergischer Reaktionen auf den oralen Cholera-Impfstoff Euvichol-S gegen den erwarteten Nutzen eines reduzierten Cholera-Risikos unter den Teilnehmern ab. Obwohl Unsicherheiten bezüglich der Langlebigkeit des Schutzes bestehen, insbesondere zwischen den Dosierungsintervallen, ist die Studie entscheidend für die Optimierung von Impfplänen und die Verbesserung globaler Cholera-Präventionsstrategien.

Ziele und Endpunkte: Das primäre Ziel ist die Bewertung und der Vergleich der Immunantwort, speziell des plasmatischen vibriozidalen GMT, zwei Wochen nach der zweiten Dosis von Euvichol-S über drei Dosierungsintervalle: 2 Wochen, 3 Monate und 1 Jahr. Unsere sekundären Ziele erweitern dies durch die Bewertung der Serokonversion, der Immunantwort innerhalb verschiedener Altersgruppen, die Überwachung langfristiger GMT-Unterschiede, die Bewertung der Cholera-Inzidenz und die Dokumentation des Sicherheitsprofils des Impfstoffs über erweiterte Dosierungsintervalle. Darüber hinaus umfassen unsere explorativen Ziele die Analyse von V. cholerae O-spezifischem Polysaccharid (OSP)-spezifischem Plasma-Antikörper, zirkulierenden darmhomenden Plasmablasten (einem Surrogatmarker für die mukosale Immunantwort) und der Größe und Dynamik der Gedächtnis-B-Zell-Antwort, um umfassende Einblicke in die Immunogenität des Impfstoffs über 18 Monate zu gewinnen.

Primäres Ziel: Bewertung und Vergleich der Immunantwort auf Euvichol-S, gemessen durch den plasmatischen vibriozidalen geometrischen Mitteltiter (GMT) zwei Wochen nach der zweiten Impfstoffdosis, über verschiedene Dosierungsintervalle bei Teilnehmern ab 1 Jahr.

Hypothesen:

Die Immunantwort auf ein Drei-Monats- oder Zwölf-Monats-Dosierungsintervall von Euvichol-S ist zwei Wochen nach der zweiten Dosis bei Teilnehmern ab 1 Jahr nicht unterlegen gegenüber dem empfohlenen Zwei-Wochen-Intervall.

Diese Nicht-Unterlegenheit bleibt innerhalb spezifischer Altersgruppen bestehen: Kleinkinder (1-4 Jahre), ältere Kinder (5-14 Jahre) und Erwachsene (15+ Jahre), gemessen 6 Monate, 12 Monate und 18 Monate nach Einschluss.

Sekundäre Ziele: Vergleich des plasmatischen vibriozidalen GMT über verschiedene Dosierungsintervalle innerhalb spezifischer Altersgruppen.

Bewertung der vibriozidalen Antikörper-Serokonversion in Bezug auf Dosierungsintervalle unter allen Teilnehmern und innerhalb jeder Altersgruppe.

Überwachung und Dokumentation der Veränderungen des vibriozidalen GMT über einen 18-monatigen Nachbeobachtungszeitraum, Vergleich zwischen Dosierungsintervallgruppen und innerhalb von Altersgruppen.

Bewertung und Vergleich der Inzidenz von Cholera-Erkrankungen über einen 18-monatigen Nachbeobachtungszeitraum, mit Fokus auf den Zusammenhang mit Altersgruppen und Dosierungsintervallen.

Bewertung und Beschreibung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils erweiterter Dosierungsintervalle von Euvichol-S.

Explorative Ziele: Bewertung und Vergleich der folgenden Maße a) unter allen Studienteilnehmern und b) innerhalb jeder Altersgruppe: Anti-O-spezifische Polysaccharid (OSP) IgA- und IgG-Antworten im Plasma über einen 18-monatigen Nachbeobachtungszeitraum

Zirkulierende darmhomende anti-OSP-Plasmablasten zu Studienbeginn und 5 Tage nach jeder Impfstoffdosis in einer Subkohorte von Kindern unter 15 Jahren Zirkulierende anti-OSP-Gedächtnis-B-Zellen zu Studienbeginn und 14 Tage nach Auffrischungsdosen nach jeder Impfstoffdosis in einer Subkohorte von Kindern unter 15 Jahren Bewertung und Vergleich der Persistenz der plasmaanti-OSP- und vibriozidalen Immunantwort über einen 18-monatigen Nachbeobachtungszeitraum nach Altersgruppe und Dosierungsintervall.

Vergleich der Cholera-Erkrankungsinzidenz: Dies umfasst den Vergleich der Cholera-Inzidenz über 18 Monate über verschiedene Altersgruppen und Dosierungsintervalle. Es ist ein direktes Maß für die Wirksamkeit des Impfstoffs bei der Prävention der Krankheit unter realen Bedingungen.

Bewertung des Sicherheitsprofils: Die Untersucher werden unerwünschte Ereignisse über 18 Monate von der Erstimpfung bis zur letzten Nachbeobachtung aufzeichnen und analysieren, um die Sicherheit des Impfstoffs bei verschiedenen Dosierungsschemata zu bewerten.